ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΑ ΝΕΑ
03/03/2021
23/02/2021
23/02/2021
11/10/2019
14/06/2018
16/06/2017
 
NEWLETTER
Συμπληρώστε το email σας για να εγγραφείτε στο Newsletter.

 
 
ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ
  ΑΡΧΙΚΗ » ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ » ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΑΤΡΟ » ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ 
03.12.2013:  ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΝΕΥΜΟΝΟΣ

Πάρις Α. Κοσμίδης
Παθολόγος – Ογκολόγος

Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου σε άνδρες και γυναίκες στις Η.Π.Α. Αποτελεί το 29% και 26% των θανάτων που σχετίζονται με καρκίνο σε άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα. Η πενταετής επιβίωση είναι κατά μέσον όρο 16% για όλα τα στάδια ενώ οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζονται με προχωρημένη νόσο. Στην περίπτωση αυτή η θεραπεία που βασίζεται στην Πλατίνα έχει φθάσει στο μέγιστο της απόδοσης χωρίς περαιτέρω βελτίωση.
Ιστορικά, ο καρκίνος του πνεύμονος χωρίζεται σε μικροκυτταρικό και μη μικροκυτταρικό καρκίνο. Στο κείμενο αυτό θα περιγράψουμε τις εξελίξεις στον Μη μικροκυτταρικό καρκίνο που αποτελεί το 85% όλων των καρκίνων πνεύμονος. Περαιτέρω υποδιαίρεση του καρκίνου αυτού αποτελούν το αδενοκαρκίνωμα, το μαλπιγιακό και το μεγαλοκυτταρικό.
Η ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου αυτού είναι το αποτέλεσμα συνεχών γενετικών και επιγενετικών αλλαγών στο κύτταρο. Οι αλλαγές αυτές δεν είναι ίδιες σε όλες τις μορφές του καρκίνου, αλλά το χαρακτηρίζουν και αποτελούν το μοριακό του αποτύπωμα. Το αποτύπωμα αυτό είναι περίπλοκο και ετερογενές και καθορίζει την εμφάνιση, εξέλιξη, συμπεριφορά του κάθε τύπου καρκίνου καθώς επίσης και τον βαθμό ανταπόκρισης στην εκλεκτική επιλογή των φαρμάκων που επιλέγουμε. Επομένως, σήμερα η παραδοσιακή ιστολογική διάγνωση δεν είναι επαρκής αλλά απαιτείται η ανάλυση του μοριακού αποτυπώματος για την σωστή εκτίμηση και θεραπεία του συγκεκριμένου καρκίνου.
Το μοριακό αποτύπωμα περιλαμβάνει γενετικές μεταβολές γονιδίων που τουλάχιστον στο αδενοκαρκίνωμα εμφανίζονται στο 50% των περιπτώσεων. Είναι βέβαιο ότι στο προσεχές μέλλον το ποσοστό αυτό θα αυξηθεί με την χρησιμοποίηση των σύγχρονων τεχνικών της μοριακής βιολογίας. Η σημασία της ταυτοποίησης των γενετικών μεταβολών είναι τεράστια, διότι με βάση την ύπαρξη ή μη αυτών των μεταβολών καθορίζεται η θεραπευτική επιλογή που έχει αλλάξει σημαντικά την πορεία του καρκίνου του πνεύμονος. Οι συνηθέστερες μεταβολές γίνονται στο EGFR, K-RAS, ALK, VGFR, BRAF, ROS1, HER2, PIK3CA και έχουν κλινική σημασία. Σήμερα οι γενετικές μεταβολές είναι συνηθέστερες στο αδενοκαρκίνωμα ενώ στο μαλπιγιακό καρκίνωμα είναι ακόμη ασυνήθεις με μειωμένη κλινική σημασία.

EGFR
Το EGFR περιλαμβάνει έναν διαμεμβρανικό υποδοχέα στο καρκινικό κύτταρο που έχει εξωκυττάριο και εσωκυττάριο τμήμα. Στο εσωκυττάριο τμήμα περιλαμβάνεται η τυροσινική κινάση ενώ στο εξωκυττάριο περιλαμβάνεται ο υποδοχέας του συνδέτη. Όταν ο συνδέτης ενωθεί με τον υποδοχέα, γίνεται συνένωση δύο EGFR μορίων και ακολουθεί ενεργοποίηση της τυροσινικής κινάσης που παράγει σήμα. Ακολουθεί μέσω συγκεκριμένων μονοπατιών η μεταφορά του σήματος στον πυρήνα του κυττάρου με αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό του, την νεοαγγειογένεση, την διήθηση και τέλος την μετάσταση του καρκινικού κυττάρου.   
Όταν συμβεί μετάλλαξη του EGFR τότε το καρκινικό κύτταρο γίνεται ευαίσθητο σε ορισμένα μικρομοριακά φάρμακα που καταφέρνουν δια μέσου της αναστολής της τυροσινικής κινάσης να εμποδίσουν την μεταβίβαση του σήματος στον πυρήνα και επομένως στην αναχαίτιση της καρκινογένεσης. Τέτοια αποτελεσματικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται είναι το Gefitinib και το Erlotinib. Πρόκειται στο εγγύς μέλλον να προστεθεί και το Affatinib με λίγο διαφορετικό τρόπο δράσης. Οι συνηθέστερες EGFR μεταλλάξεις λαμβάνουν χώρα στα εξώνια 19 και 21.
Οι μεταλλάξεις αυτές συμβαίνουν στο 10 – 15% των ασθενών της Ευρώπης και Αμερικής (Καυκάσιοι) και στο 30 – 40% των Ασιατικών λαών. Είναι συχνότερες στις γυναίκες που δεν καπνίζουν και είναι σχετικά νέες.
Ένα από τα προβλήματα των στοχευμένων θεραπειών είναι η αντοχή που αναπτύσσεται και καθίστανται ανενεργή. Η αντοχή αυτή οφείλεται συνήθως στην εμφάνιση νέας μετάλλαξης του μεταλλαγμένου EGFR. Η συνηθέστερη είναι το T790M που εντοπίζεται στο εξώνιο 20. Η ερευνητική προσπάθεια εντοπίζεται σήμερα στην παραγωγή νέων φαρμάκων αποτελεσματικών στην αντιμετώπιση των επιπρόσθετων μεταλλάξεων.

K-RAS
Το K-RAS αποτελεί μέλος της οικογένειας RAS που είναι πρωτο-ογκογονίδια. Έχουν σημαντικό ρόλο στο μονοπάτι μεταβίβασης του σήματος που οδηγεί τελικά στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Μεταλλάξεις στο ογκογονίδιο K-RAS είναι συνηθέστερες στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονος (25 – 40%). Είναι συχνότερες στον πληθυσμό δυτικών πολιτισμών, συνήθως καπνιστών απ’ότι στην Ανατολή. Οι μεταλλάξεις του K-RAS δεν συνυπάρχουν με μετάλλαξη του EGFR.
Η ανακάλυψη στοχευμένων φαρμάκων έναντι του μεταλλαγμένου γονιδίου K-RAS θα είναι μεγάλη πρόοδος στην μάχη εναντίον του καρκίνου πνεύμονος, αλλά δυστυχώς, οι έρευνες δεν έχουν στεφθεί με επιτυχία ακόμη.
ALK
Αναδιατάξεις του υποδοχέα τυροσινικής κινάσης ALK και συνένωση του με την πρωτεΐνη 4 (EML4) σχετίζεται με πολλαπλασιασμό των κυττάρων και αναστολή της απόπτωσης. Το σήμα μεταδίδεται μέσω μονοπατιών RAS/RAF/MAPK1, P13K/AKT.
Αναδιατάξεις του ALK συμβαίνουν στο 4% περίπου των αδενοκαρκινωμάτων σε σχετικά νέα άτομα που δεν καπνίζουν. Το φάρμακο Crizotinib είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στις περιπτώσεις αυτές. Η αντοχή παρουσιάζεται όταν επισυμβεί δευτερογενής μετάλλαξη του ALK.


ROS1
Το ROS1είναι πρωτο-ογκογονίδιο συγγενές του ALK με παρόμοια χαρακτηριστικά. Εμφανίζεται σε ποσοστό 2% των αδενοκαρκινωμάτων και το Crizotinib έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματικό.

RET
RET ογκογονίδιο είναι γνωστό ότι παίζει σημαντικό ρόλο στον θηλώδη και μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς. Πρόσφατα εντοπίσθηκε ο ρόλος του σε μικρό αριθμό (1 – 2%) ασθενών με αδενοκαρκίνωμα και ιδιαίτερα σε εκείνους που δεν έχουν μετάλλαξη σε K-RAS, EGFR και ALK και είναι μη καπνιστές. Αναστολείς κινασών in vitro δείχνουν αποτελεσματικότητα στις περιπτώσεις ενεργοποίησης του RET.

HER-2
Το HER-2 ανήκει στην οικογένεια ERBB. Αλλαγές στην δομή του HER2 συμβαίνουν στον καρκίνο του πνεύμονος και ιδιαίτερα οι μεταλλάξεις έχουν υπολογισθεί στο 1.6 – 4%. Οι μεταλλάξεις αυτές δεν συνυπάρχουν με μεταλλάξεις του EGFR και K-RAS.

BRAF
Η μετάλλαξη BRAF είναι συχνή στο μελάνωμα. Στον καρκίνο του πνεύμονος εμφανίζεται στο 3% κυρίως στο αδενοκαρκίνωμα. Η μετάλλαξη του V600E είναι στον καρκίνο του πνεύμονος λιγότερο συχνή απ’ότι στο μελάνωμα και δεν συνυπάρχει με μετάλλαξη του EGFR. Η μετάλλαξη του BRAF μπορεί να αποτελέσει στόχο θεραπευτικό με το Vemurafenib.

ΑΛΛΟΙ ΣΤΟΧΟΙ
ΜΕΚ1 μετάλλαξη, και μεταβολές του μονοπατιού P13K/AKT/mTOR έχουν εντοπισθεί στον καρκίνο του πνεύμονος. Ιδιαίτερα η ενεργοποίηση μεταλλάξεων και η υπεραύξηση του Ρ13Κ μπορεί να δημιουργήσει και μεταφέρει σήμα στον πυρήνα του κυττάρου ανεξάρτητα της λειτουργίας του συνδέτη. Το πρωτο-ογκογονίδιο ΜΕΤ έχει ιδιαίτερη αξία διότι η ενίσχυσή του αποτελεί τρόπο αντοχής δευτερογενούς του EGFR-TKΙ (αναστολείς τυροσινικής κινάσης). Η μετάλλαξη ΜΕΤ λαμβάνει χώρα στο 3-5% των αδενοκαρκινωμάτων και αποτελεί στόχο με συνδυασμό αναστολής στον ανθεκτικό στο αντι-EGFR αδενοκαρκίνωμα πνεύμονος. 

VEGF
Ο αγγειοενδοθηλιακός αυξητικός παράγων είναι πολύ σημαντικός στόχος για πολλές νεοπλασίες και βεβαίως για τον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονος. Παίζει πολύ σπουδαίο ρόλο στην αγγειογένεση και είναι ο συνδέτης για τους υποδοχείς VEGFR-1 και VEGFR-2. Οι υποδοχείς αυτοί βρίσκονται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και ο ρόλος τους είναι η ενεργοποίηση του μονοπατιού για αγγειακή διαπερατότητα, πολλαπλασιασμό και μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων καθώς επίσης επιβίωση των ίδιων των κυττάρων.
Η αγγειογένεση είναι σημαντικός παράγοντας για την αύξηση και επιβίωση του όγκου. Για τον λόγο αυτό αντιαγγειογενετική θεραπεία με στόχο το VEGF με κύριο εκπρόσωπο το Bevacizumab έχει εισέλθει στην κλινική πράξη στην θεραπεία του Μη-Μικροκυτταρικού Καρκίνου του Πνεύμονος.