06.12.2017:
Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Η ανοσοθεραπεία στην αντιμετώπιση του καρκίνου είναι γνωστή εδώ και πολλά χρόνια, αλλά τελευταία βρίσκεται πολύ συχνότερα στο επίκεντρο της επικαιρότητας. Αυτό συμβαίνει κυρίως γιατί επιστήμονες ανακάλυψαν τους λεγόμενους «ανοσορυθμιστικούς υποδοχείς» (immune checkpoints) στο καρκινικό κύτταρο και στα αμυντικά κύτταρα του λεμφικού συστήματος. Η ανακάλυψη αυτή οδήγησε στην δημιουργία φαρμάκων που αναστέλλουν τη λειτουργία των υποδοχέων με αποτέλεσμα την τροποποίηση του ανοσολογικού μηχανισμού προς όφελος των ασθενών. Το όφελος αυτό έχει αποδειχθεί μέσα από κλινικές έρευνες στους ασθενείς που έχουν μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, καρκίνο νεφρού και ουροδόχου κύστης, μελάνωμα και λέμφωμα Hodgkin και καρκίνο Merckel.
Καρκίνος του πνεύμονα
Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο στις ανεπτυγμένες χώρες. Υπάρχουν δύο κυρίως μορφές: ο μη μικροκυτταρικός (που είναι ο συχνότερος) και ο μικροκυτταρικός (που είναι ο επιθετικότερος).
Ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα υποδιαιρείται σε δύο μεγάλες υποκατηγορίες: τον πλακώδη και τον μη πλακώδη (αδενοκαρκίνωμα). Η ανοσοθεραπεία έχει αποδειχθεί αποτελεσματική και στις δύο αυτές υποκατηγορίες.
Η χρησιμοποίηση της ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο ανεγχείρητο καρκίνο ευθύς εξαρχής (χωρίς να μεσολαβήσει χημειοθεραπεία) αποτελεί πλέον μία θεραπευτική επιλογή. Σημειώνουμε όμως ότι δεν είναι η κατάλληλη εγκεκριμένη επιλογή για όλους τους ασθενείς. Πιο συγκεκριμένα, στην κλινική πράξη οι ασθενείς που επωφελούνται από αυτή την θεραπεία παρουσιάζουν ένα συγκεκριμένο μοριακό χαρακτηριστικό: έχουν «ένταση χρώσης PD-L1» πάνω από 50%. Αυτό σημαίνει ότι για να την λάβουν οι ασθενείς θα πρέπει τα καρκινικά κύτταρα να έχουν έντονη την πρωτεΐνη την οποία «στοχεύει» αυτή η ανοσοθεραπεία.
Η ανοσοθεραπεία στον μη μκροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μπορεί να χρησιμοποιηθεί και μετά την χημειοθεραπεία ανεξάρτητα από την ένταση χρώσης PD-L1
Οι θεραπείες αυτές έφεραν στην επιφάνεια παρενέργειες που στην πλειονότητά τους ήταν ευτυχώς ήπιες και παροδικές. Όπως αδυναμία, ανορεξία, μυοσκελετικοί πόνοι, βήχας, δυσκοιλιότητα, εξάνθημα.
Οι λιγότερο συχνές, αλλά πιο σοβαρές, ήταν δύσπνοια, βήχας, αδυναμία, ίκτερος, πολλαπλές διάρροιες, υποθυρεοειδισμός, μείωση επιπέδων κορτιζόνης κλπ. Όλες αυτές οι παρενέργειες, όμως, αντιμετωπίζονται με την έγκαιρη διάγνωσή τους.
Η ανοσοθεραπεία μπορεί να χορηγείται για μακρύ χρονικό διάστημα έως και δύο χρόνια, εφόσον ο ασθενής ανταποκρίνεται.
Μελάνωμα
Οι μισοί περίπου ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα φέρουν την μετάλλαξη BRAF στα νεοπλασματικά τους κύτταρα. Αυτοί οι ασθενείς συχνά θεραπεύονται με εγκεκριμένες στοχευμένες θεραπείες.
Αντιθέτως, στους ασθενείς που δεν έχουν την συγκεκριμένη μετάλλαξη, η συνήθης θεραπεία είναι η ανοσοθεραπεία. Η πρώτη θεραπεία για μεταστατικό μελάνωμα αφορούσε ανοσοθεραπεία που στοχεύει τον «υποδοχέα CTLA-4».
Ακολούθως, μπήκαν στην κλινική εφαρμογή και χρησιμοποιούνται ανοσοθεραπευτικές ουσίες που στοχεύουν την πρωτεΐνη «PD-1».
Εκτός των παραπάνω, έχει δοκιμασθεί στην κλινική πράξη συνδυασμός ανοσοθεραπειών που στοχεύουν την πρωτεΐνη PD-1 και τον υποδοχέα CTLA-4. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντικό όφελος για τους ασθενείς, με ταχύτερη ανταπόκριση. Αν και ο συνδυασμός των δύο φαρμάκων είχε περισσότερες παρενέργειες από ό,τι το κάθε φάρμακο ξεχωριστά, η συνολική τοξικότητα ήταν διαχειρίσιμη.
Η ανοσοθεραπεία έχει βρει εφαρμογή ακόμη και σε πρώϊμο στάδιο μελανώματος μετά το χειρουργείο, όταν ο κίνδυνος υποτροπής είναι μεγάλος.
Οι παρενέργειες από την ανοσοθεραπεία είναι ήπιες, όπως εξάνθημα, κνησμός (φαγούρα), ναυτία, αδυναμία, αρθραλγίες (πόνοι στις αρθρώσεις) και συνήθως υποχωρούν χωρίς θεραπεία.
Σοβαρότερες παρενέργειες, σπανιότερα, μπορεί να εμφανισθούν όπως η κολίτιδα (30%), ηπατίτιδα (5%), πνευμονίτιδα (3%), νεφρίτιδα, ενδοκρινοπάθειες (6%) κλπ. Στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζεται κορτιζόνη και διακοπή της ανοσοθεραπείας.
Η ανοσοθεραπεία μπορεί να συνεχισθεί χωρίς χρονικό όριο εφόσον οι ασθενείς ανταποκρίνονται και δεν έχουν σοβαρές παρενέργειες.
Καρκίνος νεφρού
Τα τελευταία χρόνια, οι θεραπευτικές εξελίξεις στον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού υπήρξαν σημαντικές. Οι πιο θεαματικές από αυτές ήταν κυρίως οι στοχευμένες θεραπείες που είχαν σαν βάση την «αγγειογένεση».
Δυστυχώς, και παρά τις εξελίξεις αυτές, οι περισσότεροι ασθενείς υποτροπιάζουν. Η ανοσοθεραπεία έδειξε όφελος σε αυτούς τους ασθενείς και χρησιμοποιείται στην καθημερινή κλινική πρακτική. Η κατάλληλη χρονική στιγμή είναι μετά την χρήση στοχευμένης θεραπείας.
Οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας είναι ήπιες, όπως αδυναμία (33%), ναυτία (14%), κνησμό/φαγούρα (14%). Σοβαρότερες παρενέργειες όπως υποθυρεοειδισμός, πνευμονίτιδα, ηπατίτιδα, κολίτιδα είναι σπάνιες. Οι παρενέργειες αντιμετωπίζονται με επιτυχία σε όλους τους ασθενείς και δεν είναι στην πλειοψηφία μοιραίες για κανέναν από αυτούς.
Καρκίνος ουροδόχου κύστης
Η «κλασική» θεραπεία για τον ουροθηλιακό καρκίνο της ουροδόχου κύστης είναι η χημειοθεραπεία. Όμως, οι μισοί ασθενείς με τον καρκίνο αυτό δεν ωφελούνται από την χημειοθεραπεία όταν δοθεί σαν αρχική θεραπεία, ενώ το όφελός της σαν δεύτερης γραμμής θεραπεία φθάνει μόνο στο 10%-15% των ασθενών.
Πρόσφατα, η ανοσοθεραπεία έχει αρχίσει να χορηγείται για την θεραπεία του καρκίνου αυτού. Η χορήγηση αφορά εκείνους τους ασθενείς που έχουν τοπικά εκτεταμένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο της ουροδόχου κύστης, ο οποίος παρουσίασε επιδείνωση μετά ή κατά την διάρκεια της αρχικής χημειοθεραπείας που βασίζεται στην πλατίνα. Επίσης σαν πρώτη θεραπεία όταν οι ασθενείς αδυνατούν να λάβουν χημειοθεραπεία.
Στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, οι συνηθέστερες παρενέργειες που παρατηρούνται είναι αδυναμία, διάρροια και δερματικό εξάνθημα. Οι περισσότερες ήταν ήπιες και καλά ανεκτές. Υπάρχουν, σπανιότερα, και σοβαρότερες παρενέργειες.
Οι σοβαρότερες παρενέργειες είναι η πνευμονίτιδα και η κολίτιδα. Η πρώτη εκδηλώνεται με δύσπνοια και βήχα και η δεύτερη με κοιλιακό πόνο και πολλές διάρροιες. Και οι δύο παρενέργειες αυτές με έγκαιρη αντιμετώπιση υποχωρούν. Επίσης, μπορούν να εμφανισθούν ενδοκρινολογικές διαταραχές, όπως υποθυρεοειδισμός, και ανεπάρκεια επινεφριδίων και υπόφυσης. Αυτές αντιμετωπίζονται με τη χορήγηση των κατάλληλων ορμονών. Πολύ σπάνια αναφέρεται η μυοσίτιδα (φλεγμονή των μυών) ως παρενέργεια, η οποία όμως με έγκαιρη διάγνωση αντιμετωπίζεται επιτυχώς.
Καρκίνος κεφαλής – τραχήλου
Οι ασθενείς που πάσχουν από πλακώδες καρκίνωμα των οργάνων στην περιοχή κεφαλής και τραχήλου, το οποίο επιδεινώνεται μετά την χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, έχουν περιορισμένες πιθανότητες επιβίωσης.
Στην περίπτωση αυτή, η χρήση της ανοσοθεραπείας ωφελεί τους ασθενείς, επιμηκύνοντας την επιβίωση σημαντικά και μειώνοντας τον κίνδυνο θανάτου κατά 30%.
Σημειώνεται ότι η αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας ήταν μεγαλύτερη σε δύο κατηγορίες όγκων: όσους είχαν πιο έντονη παρουσία της πρωτεΐνης «PD-L1», και όσους ήταν θετικοί στον ιό HPV (ιός των ανθρωπίνων κονδυλωμάτων).
Το 60% των ασθενών παρουσιάζει κάποιες μικρές αντιδράσεις όπως αδυναμία, ανορεξία, δερματικό εξάνθημα, ενώ το 13% εμφανίζει σοβαρότερες αντιδράσεις όπως πνευμονίτιδα, κολίτιδα και υποθυρεοειδισμό.
Οι αντιδράσεις αυτές αντιμετωπίζονται είτε με την διακοπή του φαρμάκου είτε με την χορήγηση κορτιζόνης, είτε και με τα δύο.
Λέμφωμα Hodgkin
Η ανοσοθεραπεία έχει εγκριθεί για ασθενείς που έχουν Λέμφωμα Hodgkin και η νόσος τους έχει υποτροπιάσει και επιδεινωθεί μετά από «αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων» και έχουν λάβει συγκεκριμένο φάρμακο για την νόσο αυτή.
Η χορήγηση ανοσοθεραπείας στην κατηγορία αυτή των ασθενών, πραγματοποιείται ανεξάρτητα από το πόσο έντονη είναι η «παρουσία» της πρωτεΐνης PD-L1 (η οποία συνήθως αποτελεί στόχο αυτών των θεραπειών).
Η ανοσοθεραπεία πετυχαίνει ύφεση της νόσου στο 65% των ασθενών εκ των οποίων το 58% μερική και το 7% πλήρη. Η μέση διάρκεια της ύφεσης υπολογίζεται στους 8,7 μήνες.
Παρενέργειες παρατηρούνται στο 78% των ασθενών, εκ των οποίων το 22% είναι σοβαρότερες. Σε γενικές γραμμές οι συγκεκριμένες παρενέργειες είναι παρόμοιες με αυτές που αναφέρονται παραπάνω.
Συμπεράσματα
Η ανοσοθεραπεία αποτελεί πλέον σημαντικό όπλο στα χέρια των ογκολόγων. Είναι αποτελεσματική σε συγκεκριμένες μορφές καρκίνου που συνεχώς διευρύνονται. Οι παρενέργειες είναι διαχειρήσιμες.
