ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΑ ΝΕΑ
03/03/2021
23/02/2021
23/02/2021
11/10/2019
14/06/2018
16/06/2017
 
NEWLETTER
Συμπληρώστε το email σας για να εγγραφείτε στο Newsletter.

 
 
ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΑ ΝΕΑ
26.10.2010: ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

ΠΑΡΙΣ ΚΟΣΜΙΔΗΣ - ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΤΣΑΝΤΟΥΛΑΣ – ΑΡΚΑΔΙΟΣ ΡΟΥΣΑΚΗΣ -EΛΕΝΗ ΧΡΥΣΑΝΘΟΠΟΥΛΟΥ–ΧΑΡΙΛΑΟΣ ΠΑΠΠΗΣ- ΜΙΧΑΗΛ ΓΛΥΝΟΣ- ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΜΠΑΚΟΓΙΑΝΝΗΣ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος είναι ένα συχνό νεόπλασμα ιδιαίτερης βαρύτητας αλλά διαχρονικά πολύ ενδιαφέρον.
Κατά τα τελευταία χρόνια το ενδιαφέρον αυτό έχει εντατικοποιηθεί και έχει προσελκύσει την προσοχή των επιστημόνων χάρη στις εξελίξεις της επιδημιολογίας, χειρουργικής, μοριακής βιολογίας, απεικόνισης και θεραπείας.
Η σχέση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου με τους ιούς της ηπατίτιδας Β και C καθώς επίσης και με τον αλκοολισμό καθορίζουν την επιδημιολογία της νόσου. Παράλληλα αποτελούν πρόκληση για πρόληψη μέσω υγειονομικών παρεμβάσεων και εμβολιασμού.
Οι εξελίξεις στις χειρουργικές τεχνικές, η καλύτερη κατανόηση της ανατομικής και βιολογίας του ήπατος, οι διεγχειρητικοί υπέρηχοι, οι μέθοδοι υποβοήθησης της ηπατικής λειτουργίας έχουν συμβάλλει σημαντικά στη μειωμένη θνητότητα στις χειρουργικές επεμβάσεις και στην μεγαλύτερη επιβίωση των ασθενών εκείνων που έχουν επιλεγεί για εγχείρηση.
Η μοριακή βιολογία αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στην κατανόηση της καρκινογένεσης και ενδεχομενης της θεραπείας. Η παθολογική έκφραση διαφόρων γονιδίων στην ηπατοκαρκινογένεση είναι το κυριότερο χαρακτηριστικό σε μοριακό επίπεδο. Η αλλαγή της έκφρασης των γονιδίων μπορεί να είναι αποτέλεσμα γενετικής, επιγενετικής βλάβης και σχετίζεται με την λοίμωξη, με τους ιούς της ηπατίτιδος.
Η επανάσταση στην απεικόνιση έχει ουσιαστικά συμβάλλει στην έγκαιρη διάγνωση, σταδιοποίηση και παρακολούθηση των ασθενών. Το υπερηχογράφημα, η αξονική και μαγνητική τομογραφία, η ποζιτρονική τομογραφία είναι οι αιχμές του δόρατος στην απεικόνιση.
Στο τομέα της θεραπείας, υπάρχουν βήματα προόδου όχι όμως σε βαθμό που να μεταβληθεί η φυσική ιστορία εξέλιξης της νόσου. Οι χημειοεμβολισμοί, οι ραδιοσυχνότητες, οι ακτίνες lasers, η έγχυση αλκοόλης μόνο παρηγορητική αντιμετώπιση προσφέρουν. Επίσης, η συστηματική χημειοθεραπεία δεν έχει σημαντικά συμβάλλει στην παράταση ζωής. Η ελπίδα έχει στραφεί στην στοχευμένη θεραπεία όπου, όπως και σε άλλες μορφές καρκίνου εξειδικευμένα φάρμακα έλκονται από στόχους των καρκινικών κυττάρων με αποτέλεσμα τα φάρμακα αυτά να καταστρέφουν τα κύτταρα αυτά.     
Στις επόμενες σελίδες θα γίνει λεπτομερής ανάπτυξη όλων των ανωτέρω, έτσι, ώστε να αναδειχθεί με επιστημονικό τρόπο το πρόβλημα του ηπατοκυτταρικού καρκίνου και οι προοπτικές θεραπείας του.


ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
Η επίπτωσή του (620000 περιπτώσεις ανά έτος) διαφέρει ελάχιστα από την θνητότητα (595000 περιπτώσεις ανά έτος) αποδεικνύοντας την δυσμενή πρόγνωση και τις περιορισμένες θεραπευτικές δυνατότητες. Συναντάται συχνότερα (80% των περιπτώσεων) στην Ασία και στις υπο-Σαχάριες χώρες της Αφρικής και στην Ανατολική Ασία (>20 περιπτώσεις/100000). Στη Νότια Ευρώπη η επίπτωση του ΗΚΚ είναι μέτρια (Ιταλία 13.5 και 4.6/100000, Ελλάδα 12.5 και 4.6/100000, Ισπανία 7.5 και 2.4/100000, για άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα), ενώ στις ΗΠΑ, Καναδά και Δυτική Ευρώπη ο ΗΚΚ είναι αρκετά σπανιότερος (<5 /100000 ανά έτος).

Παράγοντες κινδύνου του ΗΚΚ:
1. Ηλικία : η μέγιστη επίπτωση αφορά στις ηλικίες 74-79 ετών σε περιοχές χαμηλού κινδύνου, ενώ στις χώρες με υψηλή επίπτωση ΗΚΚ η νόσος απαντάται σε μικρότερες ηλικίες, φτάνοντας τη μεγαλύτερη συχνότητα στην ηλικία των 40 ετών.
2. Φύλο : Παγκοσμίως οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα από τις γυναίκες (αναλογία ανδρών/γυναικών 2:1 έως 4:1), πιθανώς λόγω συχνότερης λοίμωξης από τους ιούς της ηπατίτιδας Β και C, κατάχρησης αιθυλικής αλκοόλης, καπνίσματος και επίδρασης των ανδρογόνων.
3. Εθνικότητα : Ο ΗΚΚ είναι 4 φορές συχνότερος σε άτομα Ασιατικής και Αφρικανικής καταγωγής.
 Αιτιολογικοί παράγοντες που σχετίζονται με την ανάπτυξη ΗΚΚ περιλαμβάνουν :
1. Την λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β, την κύρια αιτία, με ετήσια επίπτωση πολύ μικρή σε απλούς φορείς, 0,5-0,8% σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα και 1,5-6,6% σε ασθενείς με κίρρωση.
2. Την λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C
3. Την κίρρωση του ήπατος ανεξαρτήτως αιτιολογίας, αλλά κυρίως την ιογενή Β και C και την αλκοολική, με ετήσια επίπτωση 2-6,6%, ενώ συνολικά το 80% των περιπτώσεων ΗΚΚ αναπτύσσεται σε κιρρωτικούς ασθενείς.
4. Την αφλατοξίνη που παράγεται από τον μύκητα Aspergillus flavus
5. Το κάπνισμα (μελέτη Τριχόπουλου στην Θεσσαλία).Στην Ελλάδα φαίνεται τα τελευταία χρόνια ότι αυξάνεται η συχνότητα του, με την HCV λοίμωξη σχετιζόμενου ΗΚΚ.
Οι τρεις πρώτες ομάδες συνιστούν και τον πληθυσμό των ατόμων που έχουν ανάγκη επιτήρησης


ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ.
Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος συχνά διαφεύγει της κλινικής αναγνώρισης, επειδή αναπτύσσεται σε έδαφος κίρρωσης και τα σημεία και συμπτώματα πιθανόν να υποδηλώνουν την πρόοδο της υποκείμενης νόσου. Συχνότερο σύμπτωμα είναι το κοιλιακό άλγος, ενώ είναι δυνατόν να υπάρχει κλινικά ήχος τριβής ή φύσημα στο δεξιό άνω τεταρτημόριο. Αιμορραγικός ασκίτης εμφανίζεται στο 20% των περιπτώσεων. Ο ίκτερος είναι σπάνιος, εκτός εάν συνυπάρχει σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια ή απόφραξη των χοληφόρων. Ενίοτε ο ΗΚΚ μπορεί να εκδηλωθεί με εικόνα οξείας κοιλίας συνεπεία ρήξης του όγκου και αιμοπεριτοναίου, ενώ δυνατόν να υπάρχουν και συμπτώματα από μεταστατική νόσο (οσφυαλγία, παραπληγία).
Μικρό μέρος των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνο παρουσιάζει παρανεοπλασματικό σύνδρομο (πυρετός, όψιμη δερματική πορφύρα, πολυμυοσίτιδα, υπογλυκαιμία, υπερασβεστιαιμία, ερυθροκυττάρωση, καρκινοειδές σύνδρομο).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ – ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση σε ασθενείς με ΗΚΚ είναι κακή με επιβίωση 5 ετών, μικρότερη από 5% και μέση επιβίωση μερικών μηνών σε ασυμπτωματικούς ασθενείς.
Για όγκους διαμέτρου >5 εκατοστών η επιβίωση ενός έτους είναι 17-21%, ενώ για όγκους διαμέτρου <5 εκατοστών η επιβίωση είναι 81- 100%.
Επομένως η προσπάθεια αποτελεσματικής παρέμβασης στον ΗΚΚ συνδέεται με την διάγνωση πολύ μικρού όγκου < 5 εκατοστά.
Η πρώιμη διάγνωση του ΗΚΚ γίνεται με την εφαρμογή διαγνωστικών τεχνικών σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ (screening).
Για να βελτιώσει την θνητότητα η συστηματική εφαρμογή της επιτήρησης, πρέπει να υπάρχουν κατάλληλες θεραπευτικές μέθοδοι.
Η μεταμόσχευση ήπατος άλλαξε την τύχη ων προγραμμάτων επιτήρησης.
Σήμερα, η ποιότητα της επιτήρησης στον ΗΚΚ αξιολογείται με βάση την αποτελεσματικότητα της να παραπέμπει ασθενείς για μεταμόσχευση.
Τα στοιχεία που υπάρχουν για την ανάπτυξη του όγκου υποδεικνύουν ότι ο χρόνος που απαιτείται για να φθάσει μια μη ανιχνεύσιμη βλάβη μέγεθος 2 εκατοστά είναι περίπου 4-12 μήνες.
Έτσι προτείνεται μελέτη για την ανίχνευση όζων <3 εκατοστά , κάθε 6 μήνες. (EASL – AASLD). Η α1 εμβρυϊκή σφαιρίνη δεν θεωρείται ένα κατάλληλο για επιτήρηση test, με ευαισθησία μόνο 54% , πρέπει όμως να γίνεται εάν στο υπερηχογράφημα βρεθεί όζος.
Η μοναδική μελέτη με ομάδα μαρτύρων που έδειξε κέρδος επιβίωσης για έλεγχο ανά 6μηνο με υπερηχογράφημα και AFP έγινε στην Κίνα και αφορούσε 20000 άτομα με HBV λοίμωξη (μικρό ΗΚΚ σε 39 της ομάδας ελέγχου έναντι 0 της ομάδας μαρτύρων).


Ο ρόλος της απεικόνισης.

Το υπερηχογράφημα (ΥΓ) αποτελεί μία εύχρηστη και ευρέως διαθέσιμη απεικονιστική μέθοδο για την τακτική παρακολούθηση των ασθενών με κίρρωση. Σε αυτό θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται η μελέτη με τεχνική έγχρωμου (color) Doppler, ενώ τα τελευταία χρόνια, το ΥΓ με ειδική σκιαγραφική ουσία έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα χρήσιμο στη διάγνωση του ΗΚΚ.
Στον ασθενή με κίρρωση, κατά τη διαδικασία εξέλιξης ενός καλοήθους αναγεννητικού όζου (ΚΑΟ) σε δυσπλαστικό όζο (ΔΟ) και τελικά σε ΗΚΚ,  η παθολογική αιμάτωση (νέο-αγγειογέννεση) του ΔΟ και του ΗΚΚ παρέχεται κυρίως από την ηπατική αρτηρία και όχι από την πυλαία κυκλοφορία (όπως στην περίπτωση του ΚΑΟ). Για το λόγο αυτό, όλες οι απεικονιστικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση του ΗΚΚ (ΥΓ, Αξονική τομογραφία-ΑΤ, Μαγνητική τομογραφία- ΜΤ), στηρίζονται στην ενδοφλέβια χορήγηση κατάλληλης σκιαγραφικής ουσίας (μικροφυσαλίδες στο ΥΓ ιωδιούχα σκιαγραφικά στην ΑΤ, παραμαγνητικά σκιαγραφικά στην ΜΤ) και τη «δυναμική μελέτη» του ήπατος, προκειμένου να εντοπισθούν εστίες με ύποπτη πρώιμη σκιαγραφική ενίσχυση (δηλ. με πρόσληψη του σκιαγραφικού στην αρτηριακή φάση της μελέτης). Κατά τη δυναμική μελέτη, ανεξάρτητα από το αν αυτή γίνεται με ΥΓ, ΑΤ ή ΜΤ, τυπικά το ΗΚΚ εμφανίζει έντονη και πρώιμη (κατά την αρτηριακή φάση) σκιαγραφική ενίσχυση, η οποία μπορεί να  είναι ομοιογενής (κυρίως σε μικρούς όγκους) ή ανομοιογενής και συνήθως περιφερική. Κατά την πυλαία και φλεβική φάση, το ΗΚΚ τυπικά έχει την ίδια περίπου ηχογένεια, πυκνότητα ή ένταση σήματος (ανάλογα με την απεικονιστική μέθοδο που χρησιμοποιείται) με το υπόλοιπο ηπατικό παρέγχυμα, ενώ σε αρκετές περιπτώσεις εμφανίζει έκπλυση του σκιαγραφικού κατά την πυλαία φάση. Ωστόσο, παρόμοια «αιμοδυναμική συμπεριφορά» μπορεί να εμφανίζουν καλοήθεις ή δυσπλαστικοί όζοι καθώς και άλλες καλοήθεις καταστάσεις  (όπως αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, ψευδοανευρύσματα των ενδοηπατικών κλάδων της ηπατικής αρτηρίας, αιμαγγειώματα καθώς και περιοχικές διαταραχές της αγγείωσης του ήπατος), ενώ σε ποσοστό περίπου 10% κάποια ΗΚΚ δεν εμφανίζουν έντονη πρόσληψη του σκιαγραφικού κατά την αρτηριακή φάση. Επίσης, διάχυτα αναπτυσσόμενο ΗΚΚ μπορεί να εμφανίσει απεικονιστικά χαρακτηριστικά οξείας ή χρόνιας ηπατίτιδας, χολαγγειοκαρκινώματος ή πολλαπλών ηπατικών μεταστάσεων.
Γενικά, η ΜΤ θεωρείται ανώτερη της ΑΤ και του ΥΓ ιδίως για την διάγνωση ΗΚΚ με διάμετρο μικρότερη των 2εκ.
Σύμφωνα με έναν ευρέως αποδεκτό, σήμερα, αλγόριθμο απεικονιστικής παρακολούθησης ασθενών με κίρρωση, ως εξέταση πρώτης γραμμής θεωρείται το ΥΓ. Κατά τη διάρκεια του τακτικού ελέγχου , συνήθως προκύπτει μία από τις παρακάτω περιπτώσεις:
α) Αν με το ΥΓ ανιχνευθεί στο ήπαρ ύποπτη βλάβη με διάμετρο μικρότερη του 1εκ, προτείνεται επανέλεγχος με την ίδια μέθοδο ανά χρονικά διαστήματα 3-4 μηνών. Εφόσον η βλάβη παραμένει σταθερή σε μέγεθος επί 18-24 μήνες ο ασθενής επανεντάσσεται στο βασικό πρωτόκολλο παρακολούθησης (ΥΓ ανά 6-12 μήνες). Αν, αντίθετα, η βλάβη αυξάνει σε μέγεθος, η παραπέρα διερεύνηση εξαρτάται από τις διαστάσεις της, όπως περιγράφεται στις παρακάτω περιπτώσεις.
β) Αν η βλάβη που εντοπίσθηκε με το ΥΓ έχει μέγιστη διάμετρο 1-2εκ., συστήνεται διερεύνηση με δύο «δυναμικές» απεικονιστικές μεθόδους (δηλ. με ΥΓ είτε ΑΤ είτε ΜΤ, μετά από ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση της κατάλληλης σκιαγραφικής ουσίας). Εάν σε αυτές τις δυναμικές μελέτες, η βλάβη εμφανίσει απεικονιστικά χαρακτηριστικά τυπικά για ΗΚΚ, τίθεται η διάγνωση και εξετάζονται οι καταλληλότερες θεραπευτικές επιλογές. Αν, όμως, η βλάβη αναδείξει αιμοδυναμική συμπεριφορά τυπική για ΗΚΚ σε μία μόνο από τις δύο αυτές δυναμικές μελέτης ή άτυπη αιμοδυναμική συμπεριφορά και στις δύο αυτές εξετάσεις, συνιστάται διαδερμική βιοψία αυτής. Η βιοψία μπορεί να θέσει τη διάγνωση του ΗΚΚ ή άλλου τύπου αλλοίωσης ή να κριθεί «μη διαγνωστική». Στην τελευταία περίπτωση, οι επιλογές περιλαμβάνουν επανάληψη της βιοψίας ή τακτικό επανέλεγχο με δυναμικές απεικονιστικές μεθόδους. 
γ) Αν η βλάβη που ανιχνεύθηκε στο ΥΓ έχει μέγιστη διάμετρο >2εκ., αρκεί παραπέρα διερεύνησή της με μία μόνο δυναμική απεικονιστική μέθοδο (συνήθως ΑΤ ή ΜΤ). Εάν κατά την δυναμική αυτή μελέτη η βλάβη εμφανίσει τυπική για ΗΚΚ αιμοδυναμική συμπεριφορά ή αν η τιμή της AFB στον ορό του αίματος του ασθενούς είναι μεγαλύτερη από 200 ng/ml, τότε τίθεται η διάγνωση του ΗΚΚ. Αν, αντίθετα, η βλάβη έχει άτυπη αιμοδυναμική συμπεριφορά, ακολουθεί βιοψία όπως ήδη περιγράφηκε στην περίπτωση (β).
Σύμφωνα με μία πρόσφατη ανασκόπηση, η ευαισθησία και η ειδικότητα των απεικονιστικών μεθόδων για τη διάγνωση του ΗΚΚ  κυμαίνονται στις διάφορες μελέτες μεταξύ: 33-72% και 92-95%, αντίστοιχα, για το ΥΓ, 61-79% και 93-96% αντίστοιχα, για την ελικοειδή (spiral) ΑΤ ενώ είναι 33-78% και 57-83%, αντίστοιχα, για τη ΜΤ.
Εκτός από τις συνήθεις ενώσεις του γαδολινίου, που κατανέμονται μόνο στον εξωκυττάριο χώρο και χρησιμοποιούνται ως σκιαγραφικά μέσα στη δυναμική ΜΤ, τα τελευταία χρόνια αξιολογήθηκαν και άλλου τύπου σκιαγραφικές ουσίες για χρήση στη ΜΤ, με σκοπό την βελτίωση της διαφορικής διάγνωσης των εστιακών ηπατικών αλλοιώσεων και ειδικότερα στην ακριβέστερη διάγνωση του ΗΚΚ. Από τις ενώσεις, αυτές ορισμένες συγκεντρώνονται εκλεκτικά στα ηπατοκύτταρα και απεκκρίνονται μέσω του χοληφόρου συστήματος, ενώ άλλες προσλαμβάνονται εκλεκτικά από τα κύτταρα του δικτυενδοθηλιακού συστήματος (κύτταρα Kuppfer). Ωστόσο, διάφορες μελέτες κατέληξαν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα σχετικά με τη χρησιμότητα αυτών των νέου τύπου σκιαγραφικών ουσιών, με συνέπεια να τύχουν, μέχρι σήμερα, πολύ περιορισμένης κλινικής εφαρμογής.
Όσον αφορά στην διαδερμική βιοψία ηπατικής βλάβης ύποπτης για ΗΚΚ, αυτή γίνεται με ΥΓ ή ΑΤ καθοδήγηση, με σκοπό τη λήψη ενός τουλάχιστον ιστοτεμαχιδίου. Όταν οι απεικονιστικές τεχνικές δεν συμφωνούν απόλυτα ή σε άτυπη αγγειακή εμφάνιση η βιοψία είναι αποφασιστικής σημασίας για την διάγνωση με ειδικότητα και θετική προγνωστική αξία 100% και με ευαισθησία και ακρίβεια  85%.
Η ιστολογική εξέταση υπερέχει της κυτταρολογικής ιδιαίτερα προμεταμοσχευτικά, αφού δίνει στοιχεία για την διαφοροποίηση του ΗΚΚ που σχετίζεται με πιθανή υποτροπή επιλέγοντας έτσι καλούς υποψηφίους για μεταμόσχευση. Σημειώνεται ακόμη η μη ανεύρεση ΗΚΚ σε κάποιες περιπτώσεις μεταμοσχευθέντων για ΗΚΚ. Ο κίνδυνος εμφύτευσης καρκινικών κυττάρων κατά μήκος του καναλιού της βιοψίας υπάρχει, αλλά είναι πολύ μικρός.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ
Για την σταδιοποίηση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου, έχουν προταθεί δίαφορα συστήματα κατά καιρούς όπως είναι το MELD Score, το TNM  , η ταξινόμηση Okuda και το BCLC .
Το MELD Score δεν είχε αρχικά σχεδιασθεί για  τους ασθενείς με ΗΚΚ και στην ουσία έχει καλή προγνωστική αξία για αυτούς που πρόκειται να μεταμοσχευθούν λόγω ηπατικής ανεπάρκειας.
Το ΤΝΜ έχει επίσης περιορισμένη χρησιμότητα στον ΗΚΚ γιατί βασίζεται κυρίως σε παθολογοανατομικά ευρήματα, χωρίς να συνυπολογίζεται η ηπατική λειτουργία.
Η κατά Okuda ταξινόμηση περιλαμβάνει το μέγεθος του όγκου (απεικονιστικά και χειρουργικά) και την ηπατική λειτουργία .Ενώ  αναγνωρίζει καλά  τους αθενείς τελικού σταδίου, μειονεκτεί στα πρώιμα και ενδιάμεσα στάδια της νόσου.
Το Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) είναι το σύστημα σταδιοποίησης που χρησιμοποιείται ευρέως για την σταδιοποίηση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Είναι το μόνο σύστημα σταδιοποίησης που συμπεριλαμβάνει το μέγεθος του όγκου , την ηπατική λειτουργία και την γενική κατάσταση του ασθενούς (performance status). To κύριο πλεονέκτημα του είναι ότι συνδυάζει το στάδιο της νόσου με τις διάφορες θεραπευτικές παρεμβάσεις και καθορίζει ακριβέστερα την πρόγνωση της επιβίωσης.  Διακρίνει τους ασθενείς σε αυτούς με πρώιμο ΗΚΚ που μπορούν να λάβουν κάποια μορφή αποτελεσματικής θεραπεία, με ενδιάμεση ή προχωρημένη νόσο που θα λάβουν παρηγορητική θεραπεία και στους ασθενείς τελικού σταδίου με πολύ μικρό χρόνο ζωής.
ΟΙ ασθενείς πρώιμου σταδίου είναι αυτοί με καλή ηπατική λειτουργία ( Child- Pugh A και B) με μονήρη ΗΚΚ ή μέχρι 3 εστίες με μέγεθος έκαστη <3 εκ. Μπορούν να θεραπευθούν αποτελεσματικά με χειρουργική εκτομή του όγκου, μεταμόσχευση ήπατος ή και χημειοεμβολισμό. Σε αυτό το στάδιο η 5ετής επιβίωση είναι από 50% εως 75%.
Το ενδιάμεσο στάδιο περιλαμβάνει ασθενείς ( Child- Pugh A και B),  με μεγάλου μεγέθους ΗΚΚ ή πολυεστιακό χωρίς διήθηση αγγείων και χωρίς εξωηπατική επέκταση. Η θεραπεία εκλογής στο στάδιο αυτό είναι ο χημειοεμβολισμός και η 3ετής επιβίωση  φθάνει το 50%.
Οι ασθενείς με ΗΚΚ και με συμπτωματολογία λόγω της κακοήθειας ή/και με εξωηπατική επέκταση και αγγειακή διήθηση ανήκουν στο προχωρημένο στάδιο ,είναι υποψήφιοι να λάβουν χημειοθεραπεία με Sorafenib και έχουν μικρό προσδόκιμο επιβίωσης ( 50% στο έτος).
Τελικού σταδίου θεωρούνται οι ασθενείς με μεγάλη επέκταση του όγκου, κακή γενική κατάσταση P.S >2 και διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Child- Pugh C. H μέση επιβίωση είναι μικρότερη από 3 μήνες.

 

 

 

 

 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

 

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ
Χ.Κ. Παππής, MD, PhD, FACS

Η δυνητικά θεραπευτική μερική ηπατεκτομή είναι η ιδανική αντιμετώπιση του ΗΚΚ. Οι ασθενείς που μπορούν να χειρουργηθούν είναι αυτοί με μονήρη εστία περιορισμένη στο ήπαρ, χωρίς απεικονιστικές ενδείξεις διήθησης της αγγείωσης του ήπατος ή σημεία πυλαίας υπέρτασης και με καλή ηπατική λειτουργία. Η μακροπρόθεσμη ελεύθερη νόσου επιβίωση ξεπερνά το 40%, ενώ η πενταετής επιβίωση αγγίζει το 90% σε σειρές με καλά επιλεγμένους ασθενείς.
Σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης TNM/UICC για το ΗΚΚ, οι περισσότεροι θεωρούν τα στάδια ΙΙΙΒ, ΙΙΙC, IVA και IVB αποτρεπτικά για ηπατεκτομή. Αυτά χαρακτηρίζονται από διήθηση κυρίως κλάδου της πυλαίας ή ηπατικής φλέβας, άμεση διήθηση γειτονικών οργάνων (πλην της χοληδόχου κύστης), διάσπαση του σπλαχνικού περιτοναίου και λεμφαδενικές και άλλες απομεμακρυσμένες μεταστάσεις. Παρόλα αυτά, ηπατεκτομή σε στάδια IIIB, IIIC και IVA μπορεί να αποφασιστεί σε εξειδικευμένα κέντρα λόγω οφέλους στην επιβίωση σε επιλεγμένο μικρό αριθμό ασθενών.
Συνήθως, οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζονται με εκτεταμένη νόσο, που δεν επιτρέπει τη θεραπευτική ηπατεκτομή. Σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό της νόσου, μόνο 10-15% των νέων περιστατικών είναι υποψήφιοι για χειρουργική εκτομή, ενώ σε περιοχές που η νόσος σπανίζει, 15-30% των περιπτώσεων θα οδηγηθεί στο χειρουργείο.

Ρήξη του όγκου.
Περίπου 10% των ΗΚΚ ρήγνυνται αυτόματα. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει οξύ κοιλιακό άλγος και μετεωρισμό με πτώση του αιματοκρίτη και υπόταση. Αρχικά επιβάλλεται η αιμοδυναμική σταθεροποίηση αυτών των αρρώστων, και ακολουθεί ο εμβολισμός για έλεγχο της αιμορραγίας. Επί αποτυχίας απαιτείται επείγουσα χειρουργική παρέμβαση.
Παρά το ότι η ρήξη οδηγεί σε περιτοναϊκή διασπορά της νόσου, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αξιολογούνται για πιθανή εκτομή. Υπάρχουν αρκετές σειρές που δείχνουν ένα  μικρό αλλά σαφές ποσοστό μακροχρόνιας επιβίωσης μετά από τέτοιες εκτομές.

Καθορισμός της έκτασης της νόσου.
Παρά το ότι μερικοί χειρουργοί περιορίζουν την ένδειξη της εκτομής σε ασθενείς με όγκους <5cm σε διάμετρο, δεν υπάρχει γενικός κανόνας που να διέπει τη διαδικασία επιλογής με κριτήριο το μέγεθος. Σίγουρα ασθενείς με μικρούς όγκους έχουν μικρότερη πιθανότητα για διήθηση των αγγείων και συνεπώς καλύτερη επιβίωση. Τα αποτελέσματα ασθενών με μεγάλους όγκους μελετήθηκαν σε μια πολυκεντρική σειρά 300 ηπατεκτομών για νόσο >10εκ. Η συνολική πενταετής επιβίωση ήταν 27%. Η ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών ανέδειξε τέσσερεις ανεξάρτητους παράγοντες κακής πρόγνωσης: AFP >1000 ng/ml, πολλαπλές εστίες, διήθηση μεγάλου αγγείου και παρουσία σοβαρής ίνωσης. Η πενταετής επιβίωση έπεφτε ανάλογα με τον αριθμό των κακών προγνωστικών δεικτών που παρουσίαζε ο ασθενής. 56% των ασθενών με ένα ή δύο παράγοντες και 20% των ασθενών με τρείς ή τέσσερεις παράγοντες είχαν Τ1 ή Τ2 νόσο στην παθολογοανατομική έκθεση.
Η πολυεστιακή νόσος αυξάνει το T στάδιο και συνδέεται με χαμηλότερη επιβίωση, αλλά δεν αποκλείει κάποιους επιλεγμένους ασθενείς από τη χειρουργική προσέγγιση. Σε αρκετές μελέτες, τέτοιες εκτομές αναφέρονται με επιβίωση περίπου 24%. Δυστυχώς, αρκετοί ασθενείς έχουν πολλαπλές εστίες που υποεκτιμούνται ακόμα και σε υψηλής ευκρίνειας CT ή MRI. Οι λεμφαδενικές μεταστάσεις δεν είναι συχνές (1-8%), αλλά η παρουσία τους επιβαρύνει την πρόγνωση. Η προεγχειρητική αναγνώρισή τους είναι δύσκολη, καθώς συνυπάρχει συχνά καλοήθης λεμφαδενική διόγκωση στις πύλες του ήπατος και στο χώρο μεταξύ πυλαίας και κάτω κοίλης φλέβας σε ασθενείς με κίρρωση.
Η αξονική τομογραφία θώρακος και το σπινθηρογράφημα οστών συμπληρώνει την προεγχειρητική αξιολόγηση. Οι συνήθεις θέσεις μεταστάσεων είναι οι πνεύμονες, τα οστά, το περιτόναιο και τα επινεφρίδια. Αυτές ελέγχονται επαρκώς με την συνήθη απεικονιστική διερεύνηση. Αυτό που συχνά διαφεύγει είναι η περιτοναϊκή διασπορά. Η χρησιμότητα, πάντως, του PET scan για αυτές τις μικρές μεταστατικές εστίες αμφισβητείται, και δεν συμπεριλαμβάνεται στις οδηγίες του National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
 
Διεγχειρητική αξιολόγηση της νόσου.
Η ερευνητική λαπαροσκόπηση και το διεγχειρητικό υπερηχογράφημα βοηθούν στη διαδικασία επιλογής των ασθενών για θεραπευτική ηπατεκτομή. Το υπερηχογράφημα καθορίζει επακριβώς το μέγεθος του όγκου και τη διήθηση πυλαίας ή ηπατικής φλέβας. Σε σειρά με 91 ασθενείς με ΗΚΚ που υπεβλήθησαν σε λαπαροσκόπηση και διεγχειρητικό υπερηχογράφημα, η προγραμματισμένη ηπατεκτομή ακυρώθηκε στο 16% λόγω μη εξαιρεσιμότητας. Μια επιπλέον προσφορά του διεγχειρητικού υπερήχου είναι η αναγνώριση των μεγάλων ενδοηπατικών αγγειακών δομών που θα καθορίσουν την τμηματική ή μη ανατομική ηπατεκτομή.

Αξιολόγηση της ηπατική λειτουργίας.
Η χειρουργική θνητότητα συνδέεται στενά με την βαρύτητα της υποκείμενης ηπατικής νόσου, και είναι διπλάσια σε κιρρωτικούς ασθενείς (10% έναντι 5% στους μη κιρρωτικούς). Με σωστή επιλογή, η θνητότητα ακόμα και σε κιρρωτικούς αρρώστους θα πρέπει να προσεγγίζει το μηδέν. Η ηπατεκτομή είναι αρκετά ασφαλής σε κίρρωση Child-Pough A με φυσιολογική χολερυθρίνη και καλή ηπατική λειτουργία. Παρόλα αυτά, ακόμα και αυτοί μπορεί να αναπτύξουν ταχεία άρση της ηπατικής ισορροπίας μετά το χειρουργείο λόγω μειωμένης εφεδρείας. Σε μελέτη με 29 τέτοιους ασθενείς, το 38% παρουσίασε μετεγχειρητική ηπατική ανεπάρκεια που δεν είχε αποκατασταθεί 3 μήνες μετά. Έτσι, ειδικά σήμερα που ο εμβολισμός της πυλαίας μπορεί να αυξήσει το μέγεθος και τη λειτουργία του υγιούς ηπατικού παρεγχύματος, σκόπιμη θεωρείται η προεγχειρητική εκτίμηση των εφεδρειών με μέτρηση του όγκου και της λειτουργίας του υπολειπόμενου ήπατος με ογκομετρία. Τέλος, μετρήσεις της κάθαρσης του ICG-15 στα 15 λεπτά και η επιβεβαίωση της απουσίας πυλαίας υπέρτασης με μέτρηση της πίεσης ενσφήνωσης στις ηπατικές φλέβες, χρησιμοποιούνται από πολλά κέντρα (ιδίως στην Ασία) για την επιλογή του τύπου της εκτομής.

Η τεχνική.
Στους μη κιρρωτικούς ασθενείς εκτελείται ανατομική εκτομή κατά τα τμήματα του Couinaud.  Έτσι μπορούν να αφαιρεθούν με ασφάλεια μέχρι και τα 2/3 του ηπατικού παρεγχύματος ανάλογα με την ηλικία του αρρώστου και την αναγεννητική ικανότητα του ήπατος.
 
Εικόνα: Η τμήματα του ήπατος κατά Couinaud

Στους κιρρωτικούς ασθενείς η χειρουργική τεχνική τροποποιείται με στόχο τη διατήρηση του μέγιστου δυνατού τμήματος του μη διηθημένου ηπατικού παρεγχύματος. Εφαρμόζονται ανατομικές και μη εκτομές, αν και σε κάποιες μελέτες φαίνεται ότι ηπατεκτομές με οδηγό το πυλαίο σύστημα δίνουν καλύτερες συνολικές και ελεύθερες νόσου επιβιώσεις. Λόγω της μειωμένης αναγεννητικής ικανότητος του ήπατος στους κιρρωτικούς, οι εκτομές περιορίζονται σε λιγότερο από το 1/4 του λειτουργικού παρεγχύματος. Πάντως, κάποιοι ασθενείς τα καταφέρνουν ακόμα και μετά τυπική λοβεκτομή, ιδίως αν έχει προηγηθεί εμβολισμός δια της πυλαίας.
Τα αποτελέσματα μετά ηπατεκτομή σε κιρρωτικούς έχουν βελτιωθεί την τελευταία δεκαετία ως αποτέλεσμα των αλλαγών στη χειρουργική τεχνική και στην περιεγχειρητική υποστήριξη. Έτσι, αξίζει να σημειώσουμε το χειρισμό Pringle (πίεση του ηπατοδωδεκαδακτυλικού συνδέσμου) για τον αγγειακό αποκλεισμό ως εναλλακτική στον ολικό αγγειακό αποκλεισμό (πίεση στην πυλαία, την ηπατική και στην υφηπατική και υπερηπατική κάτω κοίλη φλέβα). Ο διακοπτόμενος χειρισμός Pringle γίνεται καλά ανεκτός από τους κιρρωτικούς ασθενείς για μέχρι 60 λεπτά. Επίσης, νέα εργαλεία όπως ο διαχωριστής υπερήχων και τα αγγειακά συρραπτικά έχουν βελτιώσει την έκθεση και παρασκευή των στοιχείων, έχουν περιορίσει την απώλεια αίματος και έχουν μειώσει τους εγχειρητικούς χρόνους.
Όσον αφορά στις δεξιές ηπατεκτομές, έχει προταθεί η πρόσθια ή no touch τεχνική σε αντιδιαστολή με την κλασσική πλήρη κινητοποίηση του δεξιού λοβού με αγγειακό αποκλεισμό και εκτομή του όγκου. Η νέα τεχνική συνίσταται σε διατομή του ηπατικού παρεγχύματος μέχρι την κάτω κοίλη φλέβα και απολίνωση όλων των αγγειακών δομών πριν την κινητοποίηση του ήπατος. Σε προοπτική μελέτη 120 ασθενών καταδείχθηκε μικρότερη απώλεια αίματος, μικρότερη ενδονοσοκομειακή θνητότητα (1,7% έναντι 10%) και σημαντικά μεγαλύτερη μέση συνολική επιβίωση (68 έναντι 23 μήνες), χωρίς να τεκμηριώνεται ο λόγος για αυτό. Η υποτροπή και το διάστημα ελεύθερο νόσου ήταν παρόμοια στις δυο ομάδες.
Ο χειρουργικός χειρισμός κεντρικών όγκων (τμημάτων IV, V και VIII) είναι ιδιαίτερα δύσκολος. Συνήθως γίνεται εκτεταμένη δεξιά ή αριστερή ηπατεκτομή. Όμως, η κλασσική αυτή προσέγγιση συνδέεται με υψηλή θνητότητα και νοσηρότητα λόγω του ανεπαρκούς υπολειπόμενου ηπατικού παρεγχύματος. Έτσι, συχνά εφαρμόζεται η κεντρική ηπατεκτομή, στοχεύοντας στην αφαίρεση μόνο των προσβεβλημένων τμημάτων και αφήνοντας το υπόλοιπο ήπαρ ανέπαφο. Σε κάποια κέντρα δεν εφαρμόζεται η μέθοδος γιατί είναι τεχνικά ιδιαίτερα απαιτητική με δυο πλάνα διατομής και αμφοτερόπλευρη αποκατάσταση του χοληφόρου δένδρου. Αυτό ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο χολόρροιας και  αιμορραγίας καθώς και μακροπρόθεσμα στενώσεων και δυσλειτουργιών των χοληφόρων.

Προεγχειρητικός εμβολισμός της πυλαίας φλέβας.
Ο προεγχειρητικός εμβολισμός της πυλαίας αποτελεί ένα εξαιρετικό εργαλείο πριν από μεγάλες ηπατεκτομές. Με την τεχνική αυτή προκαλείται υπερτροφία του υπολογιζόμενου υπολειπόμενου ήπατος, ώστε να γίνει εφικτή η βιωσιμότητα του παρεγχύματος που σε άλλη περίπτωση δεν θα ήταν επαρκές.
 Η μέθοδος μειώνει τη μετεγχειρητική νοσηρότητα όπως καταδεικνύεται από τις μικρές μεταβολές στην ηπατική λειτουργία, τις μειωμένες αναπνευστικές επιπλοκές και τη μικρότερη παραμονή στη ΜΕΘ και στο νοσοκομείο. Έτσι, αυξάνεται το ποσοστό των χειρουργήσιμων ασθενών, ενώ κατά τον απεικονιστικό έλεγχο μετά τον εμβολισμό μπορεί να αναδειχτεί υποκλινική νόσος ή ταχεία ανάπτυξη του όγκου, κάτι που θα οδηγήσει σε ματαίωση μιας επέμβασης που δε θα πρόσφερε βοήθεια στον ασθενή.

Λαπαροσκοπική Χειρουργική.
Η επιτυχημένη ελάχιστα επεμβατική προσέγγιση σε καλοήθεις όγκους οδήγησε το ενδιαφέρον και στη λαπαροσκοπική αντιμετώπιση του ΗΚΚ. Η βιβλιογραφία δεν περιέχει προοπτικές μελέτες και δεν περιλαμβάνει μακροπρόθεσμα ογκολογικά αποτελέσματα ακόμη. Από τα διαθέσιμα στοιχεία, όμως, φαίνεται καθαρά ότι σε έμπειρα χέρια και εξειδικευμένα κέντρα η λαπαροσκοπική χειρουργική αντιμετώπιση είναι εφικτή και ασφαλής. Η τεχνική έχει πλεονεκτήματα ως προς την απώλεια αίματος, την παραμονή στο νοσοκομείο και τις μετεγχειρητικές επιπλοκές, αλλά είναι τεχνικά απαιτητική και χρειάζεται περισσότερο χειρουργικό χρόνο.

Περιεγχειρητική θνητότητα.
Η θνητότητα των πρώτων 30 ημερών σε σειρές ηπατεκτομών για ΗΚΚ κυμαίνεται ευρέως από 1 έως 24%. Λιγότερο από 10% των θανάτων οφείλονται σε ακατάσχετη διεγχειρητική αιμορραγία. Οι περισσότεροι θάνατοι επέρχονται λόγω μετεγχειρητικής ηπατικής ανεπάρκειας. Η παρουσία κίρρωσης αποτελεί καθοριστικό παράγοντα ηπατικής δυσλειτουργίας και θανάτου. Η θνητότητα για κιρρωτικούς ασθενείς κυμαίνεται στο 14-24%, ενώ για τους μη κιρρωτικούς βρίσκεται στο 0,8-7%. Δυο επιπλέον παράγοντες επηρεάζουν τη μετεγχειρητική ηπατική λειτουργία στους κιρρωτικούς: η διεγχειρητική απώλεια >1500ml αίματος και η λοίμωξη οποιασδήποτε μορφής.

Αποτελέσματα
Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα μετά από θεραπευτική ηπατεκτομή για ΗΚΚ αναφέρονται ανάλογα με το στάδιο. Σε πολυκεντρική σειρά 557 ασθενών, η πενταετής επιβίωση για στάδιο Ι(T1) ήταν 55%, ενώ έπεφτε στο 16% για στάδιο ΙΙΙ(Τ3a, T3b, T4). Πάντως, υπάρχει μεγάλο εύρος στα δημοσιευμένα δεδομένα. Η ελεύθερη νόσου πενταετής επιβίωση κυμαίνεται από 32% έως 62%, ενώ καταγράφεται πενταετής επιβίωση μέχρι και 90% σε επιλεγμένους ασθενείς.
Στις δυτικές χώρες, που ο ΗΚΚ σχετίζεται λιγότερο με χρόνια ηπατίτιδα Β, λοίμωξη από HBV ή κίρρωση, η πενταετής επιβίωση είναι στο 27-49%. Αντίθετα, σε περιοχές όπου ενδημεί ο HBV η πενταετής επιβίωση πέφτει στο 11%.
Μακροχρόνιες επιβιώσεις >40% μπορούν να επιτευχθούν σε κιρρωτικούς Child-Pugh A με όγκους <5cm. Αντίθετα, σειρές με χαμηλά ποσοστά επιβίωσης περιλαμβάνουν ασθενείς με σοβαρή κίρρωση (Child-Pough B ή C) ή όγκους >8cm.
 

 

Μεταμόσχευση ήπατος
Στον ΗΚΚ, η μέση πενταετής επιβίωση για ασθενείς με μεταμόσχευση όταν αφορά μικρούς όγκους είναι μεγαλύτερη από 80%. Χαρακτηριστικά που συνδέονται με τέτοια επιβίωση περιλαμβάνουν μονήρη όγκο με διάμετρο μικρότερη του 5εκ ή μέχρι 3 εστίες με καμία να είναι μεγαλύτερη των 3εκ και με έλλειψη απεικονιστικών ενδείξεων αγγειακής διήθησης.(κριτήρια Μιλάνου).
Μερικά κέντρα μεταμοσχεύουν ασθενείς και όταν ξεπερνούν αυτά τα κριτήρια (μονήρης όγκος >6,5 εκ , 2-3 εστίες με την μεγαλύτερη <4,5 εκ και συνολική διάμετρο όγκου 8 εκ( κριτήρια πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας- San Francisco), με επιβίωση ενός έτους 50%, μετά την μεταμόσχευση.

 


 Επεμβατική ακτινολογία
Μόνο το 20-30% των ασθενών με ΗΚΚ είναι υποψήφιοι για θεραπευτικές μεθόδους  (ηπατεκτομή, μεταμόσχευση). Το υπόλοιπο ποσοστό θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με τοπικές θεραπευτικές μεθόδους.
Οι κυριότερες από αυτές είναι ο ενδαρτηριακός εμβολισμός (ΤΑΕ), ο χημειοεμβολισμός (TACE) και η θερμική νέκρωση (thermal tumor ablation), είτε με ραδιοσυχνότητες είτε με μικροκύματα.
Ο χημειοεμβολισμός  συνιστάται σαν επέμβαση πρώτης γραμμής σε ανεγχείρητες περιπτώσεις σε μεγάλους ή πολυεστιακούς όγκους χωρίς διήθηση μεγάλων αγγείων ή απομακρυσμένες μεταστάσεις.
Ενδείξεις:  - παραμονή ικανού προσδοκώμενου υπολειπόμενου ηπατικού παρεγχύματος , δηλαδή πλέον του 50%,
-  βατή πυλαία φλέβα
- Child-Pugh score A´ή Αντενδείξεις:  Μη αντιρροπούμενος ασκίτης, Child-Pugh C, τελικά στάδια νόσου, εγκεφαλοπάθεια, απόφραξη πυλαίας, διήθηση μεγάλων αγγείων, πυλαιοσυστηματική αναστόμωση, μη διορθώσιμη διαταραχή πηκτικότητας.
Η τεχνική συνίσταται σε υπερεκλεκτικό καθετηριασμό των τροφοφόρων κλάδων της ηπατικής αρτηρίας και εμβολισμό με ειδικά εμβολικά υλικά με πρόσμιξη του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου, συνήθως doxorubicin. Το αποτέλεσμα θεωρείται ικανοποιητικό όταν εξαλειφθούν αγγειογραφικά οι τροφοφόροι κλάδοι.
Η θερμική νέκρωση (RF ablation) συνίσταται στην νέκρωση του όγκου (coagulation necrosis) με την εισαγωγή ειδικής βελόνας εντός του όγκου και την διοχέτευση είτε ραδιοκυμάτων (RF) είτε μικροκυμάτων (microwave ablation). Tα κύματα αυτά προκαλούν παλμικές κινήσεις των μορίων του ύδατος και θερμότητα τριβής. Αν και η κυτταρική νέκρωση συντελείται  στους 60° C, και οι δύο μέθοδοι επιτυγχάνουν θερμοκρασίες  90-95°C.
Η ένδειξη της μεθόδου είναι κυρίως όγκοι 1-5 τον αριθμό και 2-4cm σε διάμετρο.  Μελέτες έχουν καταδείξει ότι για μονήρεις εστίες 2-3 cm η συνολική αλλά και η ελεύθερη όγκου επιβίωση μετά από θερμική νέκρωση είναι παρόμοια με εκείνη της ηπατεκτομής. Για τον λόγο αυτό ήδη από το 2000 (Barcelona EASL conference) η θερμική νέκρωση περιλαμβάνεται στις θεραπευτικές μεθόδους, στην  ίδια κατηγορία με την ηπατεκτομή και την μεταμόσχευση ήπατος.
Τελευταία επιχειρείται με επιτυχία ο συνδυασμός των επεμβατικών μεθόδων με συστηματική θεραπεία με αναστολείς της πολυκινάσης  (multikinase inhibitor, Sorafenib) . Παρότι πρόδρομα, τα αποτελέσματα κρίνονται ιδιαίτερα ενθαρρυντικά .

   Α Β
Εικ 1. Διαδερμική θερμική νέκρωση.  Α. το άγκιστρο της βελόνας διακρίνεται εντός της υπόπυκνης εστίας. Β. αμέσως μετά την θερμική νέκρωση, η λήψη με σκιαγραφικό αναδεικνύει περιεστιακή άλω η οποία οφείλεται στο οίδημα μετά την θερμοπηξία. Γ. Τρία χρόνια μετά, η εστία παρουσιάζει πλήρη νέκρωση.

 Α     Β
  Γ          Δ
Εικ 2. Εμβολισμός ΗΚΚ.  Α. Αγγειογραφία ήπατος αναδεικνύει μεγάλη αγγειοβριθή εστία στον δεξιό λοβό.   Β. Μετά τον εμβολισμό, παρατηρείται καθήλωση (stagnation) του σκιαγραφικού. Γ. τέσσερα χρόνια αργότερα, η εστία δεν σκιαγραφείται κατά την αγγειογραφία  Δ. Η αξονική τομογραφία  αναδεικνύει την σημαντική συρρίκνωση της εστίας.

 

 


Συστηματική στοχευμένη θεραπεία.
Εξέλιξη στην αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ), αποτελεί η έγκριση του αναστολέα των Raf κινασών, Sorafenib, για την θεραπεία του ανεγχείρητου προχωρημένου ΗΚΚ.
Το Sorafenib είναι ένας, από το στόμα χορηγούμενος, αναστολέας πολλαπλών κινασών που εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και προάγει την απόπτωση αυτών, έχοντας παράλληλα και αντιαγγειογενετική δράση. Οι στόχοι του είναι : Κινάσες σερίνης – θρεονίνης, Raf-1 και B-Raf, τυροσινική κινάση των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα του ενδοθηλίου των αγγείων (VEFGRs) και του υποδοχέα – β, του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR-β). Όλα αυτά οδηγούν στο να διακόπτεται, το κυτταρικό σήμα που προάγεται από τους υποδοχείς αυτούς.
Διάφορες τυχαιοποιημένες μελέτες που συγκρίνουν το Sorafenib με εικονικό φάρμακο (Placebo) στην θεραπεία του προχωρημένου ΗΚΚ είναι σε εξέλιξη και τρείς από αυτές έχουν δώσει αποτελέσματα. Με βάση αυτά τα δεδομένα έχει δημοσιευθεί η πρώτη μετα-ανάλυση που εκτιμά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Sorafenib σε ασθενείς με προχωρημένο ΗΚΚ.
Συνολικά, 924 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μόνο Sorafenib ή δύο φάρμακα, με βάση το Sorafenib (496 ασθενείς) ή μία θεραπεία με placebo (428 ασθενείς). Με βάση intention – to – treat ανάλυση που συμπεριλάμβανε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, η συνολική ανταπόκριση (ORR) στην θεραπεία με μόνο Sorafenib ή σε δύο φάρμακα με βάση το Sorafenib, ήταν μεγαλύτερη από διπλάσια έναντι της θεραπείας με placebo μόνο ή δύο φαρμάκων με βάση το placebo, αλλά δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά (OR=2,20 , 95% CI = 0,77 – 6,31, p=0,14).
Επίσης, υπήρχε μία βελτίωση κατά 79% του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νόσου (TTP), (HR=0,58 , 95% CI = 0,49 – 0,69, p<0,001) και ομοίως η συνολική επιβίωση (OS) βελτιώθηκε κατά 37,3%  (HR=0,66 , 95% CI = 0,55 – 0,78, p<0,001).
Όσον αφορά την τοξικότητα δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών, εκτός της παλαμο – πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (hand-foot syndrome) (OR=13,43 , 95% CI = 7,53 – 71,47, p=0,002) και της διάρροιας (OR=2,41 , 95% CI = 0,99 – 5,86, p=0,05) που ήταν υψηλότερα στην ομάδα των ασθενών, που έλαβαν θεραπεία με βάση το Sorafenib.
Συμπέρασμα, αν και υπάρχουν μερικοί περιορισμοί, η βελτίωση της επιβίωσης που επιτεύχθηκε με θεραπεία με βάση το Sorafenib εν συγκρίσει με θεραπεία με βάση το εικονικό φάρμακο, δείχνει ότι το Sorafenib μπορεί να είναι μία νέα αποτελεσματική θεραπεία στο προχωρημένο ΗΚΚ. 

 

ΠΡΟΛΗΨΗ
Πέραν της προσπάθειας πρώιμης διάγνωσης, θα πρέπει να τονισθεί και η μεγάλη σημασία της πρόληψης του ΗΚΚ με εμβολιασμό κατά της ηπατίτιδας Β, με καλύτερο παράδειγμα της Ταιβάν, όπου μειώθηκε η επίπτωση του ΗΚΚ στην παιδική ηλικία μετά εμβολιασμό, από 15% σε 1% και ο επιπολασμός ΗΚΚ κατά 60%, σε σύγκριση με τους εμβολιασθέντες.
Ακόμη, πρέπει να σημειωθεί η ευνοική επίδραση στην μη ανάπτυξη ΗΚΚ της θεραπείας με Ιντερφερόνη, αλλά πιθανότατα με νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Bruix J, Morris S. Management of hepatocellular cancer. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2005;42:1208-36

Choi D, Lim HK, Joh JW et al. (2007). Combined Hepatactomy and Radiofrequency Ablation for Muktifocal Hepatocellular Carcinomas : Long-Term Follow-up Results and Prognostic Factors . Annalss of Surgical Oncology 14:3510-3518

Cillio U, Vitale A, Gricoletto F, Farinati F, Brolese A, Zanus G, et al. Prospective Validation of The Barcelona Clinic Liver Cancer staging system. J Hepatol 2006;44:723-31

Dufour JF, Johnson F. Liver cancer: from molecular pathogenesis to new therapies. Summary of the EASL single topic conference. J Hepatology 2009, in press.

El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, et al. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008;134:1752-1763.
Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet
2003;362:1907–1917.

HASHEM B. EL–SERAG* and K. LENHARD RUDOLPH‡ Hepatocellular Carcinoma: Epidemiology and Molecular Carcinogenesis
GASTROENTEROLOGY 2007;132:2557–2576

Llovet JM, Burroughs A, BruixJ (2003) Hepatocellular Carcinoma. Lancet Dec6; 362(9399):1907-17

Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 ;359(4):378-90


Malagari K (2008) PRECISION TACE of hepatocellular Carcinoma with drug-eluting beads: 62-patient registry. CIRSE 2008, Satellite Symposium

Murakami T, Ishimaru H, Sakamoto I et al. (2007) Percutaneous Radiofrequency Ablation and Transcatheter Arterial Chemoembolization for Hypervascular hepatocellular Carcinoma: Rate and Risk Factors for Local Recurrence. Cardiovasc Interv Radiol 30(4):696-704


Poon RTP, Lau C et al. (2007) High serum vascular endothelial growth factor levels predict poor prognosis after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: importance of tumor biomarker in ablative therapies. Annals of Surgical Oncology 14:1835-1845


Raut CP, Izzo F, Marra P, Ellis LM et al.(2005) Significant Long-Term Survival After Radiofrequency Ablation of Unresectable Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis. Annals of Surgical Oncology 12:616-628


Saida Adnan , Einsteinb Michael  and Luceya Michael R.. Liver transplantation: an update 2007.Current Opinion in Gastroenterology 2007, 23:292–298

Tae Kyoung Kim, MD*, Hyun-Jung Jang, MD,
Stephanie R. Wilson, MD. Imaging Diagnosis of Hepatocellular
Carcinoma with Differentiation from Other Pathology
Clin Liver Dis 9 (2005) 253– 279


Zhang T, Ding X, Wei D, Cheng P, Su X, Liu H, Wang D, Gao H. Sorafenib improves the survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of randomized trials. Anticancer Drugs. 2010;21(3):326-32.


Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of Sorafenib in patients in the Asia – Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomized double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009, 10:25 – 34.


Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox J, Davidenko I, Lacava J, Leung T, et al. Final results from a phase II, randomized, double-blind study of sorafenib plus doxorubicin (S+D) versus placebo plus doxorubicin (P+D) in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Gastrointestinal Cancers Symposium 2008 (Abstract No 128).