ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΑΝΤΙΛΗΨΕΙΣ ΣΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟΥ ΟΡΜΟΝΟΑΝΘΕΚΤΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Χαράλαμπος Μπακογιάννης
Παθολόγος – Ογκολόγος
Επιμελητής
Β’ Παθολογικής – Ογκολογικής Κλινικής
Νοσοκομείο «ΥΓΕΙΑ»

Πάρις Α. Κοσμίδης
Παθολόγος – Ογκολόγος
Διευθυντής
Β’ Παθολογικής – Ογκολογικής Κλινικής
Νοσοκομείο «ΥΓΕΙΑ» 

Η συχνότητα του καρκίνου του προστάτη στην Ευρωπαϊκή Ένωση είναι 78.9/100000 άνδρες/έτος και είναι ο πιο συνήθης καρκίνος στους άνδρες. Η θνησιμότητα στην Ευρωπαϊκή Ένωση είναι 30.6/100000 άνδρες/έτος1 .
Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, η θεραπεία του ανδρογονικού αποκλεισμού οδηγεί συνήθως στον έλεγχο της νόσου, σε ποσοστό >80% των ασθενών, με μέση διάρκεια ανταπόκρισης 18 με 24 μήνες, μέχρι να γίνει η νόσος ορμονοανθεκτική. Η μέχρι σήμερα ορμονική θεραπεία δεύτερης γραμμής (οιστρογόνα, κορτικοστεροειδή κλπ) μπορεί παροδικά να βελτιώσει τα συμπτώματα και να ελαττώσει το νεοπλασματικό φορτίο σε κάποιους ασθενείς, όλοι όμως τελικά σύντομα θα αναπτύξουν νόσο μη ανταποκρινόμενη στους ορμονικούς χειρισμούς. Η διάμεση επιβίωση των ασθενών με ορμονοανθεκτικό καρκίνο του προστάτη (ΟΑΚΠ) είναι περίπου 12 μήνες και δεν είχε παραταθεί μέχρι πρόσφατα, με καμία θεραπευτική αγωγή. Αρχικά η χημειοθεραπεία θεωρήθηκε σχετικά αναποτελεσματική στους ασθενείς με ΟΑΚΠ, οι πιο πολλοί από τους οποίους αντιμετωπίζονταν με ακτινοθεραπεία.
Νεότερες μελέτες, με τον παράγοντα Δοσεταξέλη, έδειξαν μεγαλύτερες ορολογικές (PSA) και αντικειμενικές ανταποκρίσεις και παράταση της διάμεσης επιβίωσης που πλησιάζει τα δύο έτη.
Η θεραπευτική αντιμετώπιση του ΟΑΚΠ έγινε πιο ουσιαστική μετά την πρόσφατη απόδειξη του σημαντικού οφέλους στην συνολική επιβίωση, από τον συνδυασμό Δοσεταξέλης/ Πρεδνιζόνης σε σχέση με τον συνδυασμό Μιτοξανδρόνη/ Πρεδνιζόνη (19,2 μήνες έναντι 16,3 μήνες)2,3.
Έτσι τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης (TAX-327),  καθιέρωσαν ως πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία την Δοσεταξέλη σε δόση 75mg/m²/3 εβδομάδες, μαζί με Πρεδνιζόνη 5mg από το στόμα, δύο φορές ημερησίως, για τους ασθενείς με ΟΑΚΠ.
Επειδή η συνολική επιβίωση παραμένει κάτω από τα δύο έτη, υπάρχει επιτακτική ανάγκη για διερεύνηση νέων δραστικών παραγόντων. Έτσι πολλά νέα φάρμακα είναι υπό μελέτη συμπεριλαμβανομένων νέων κυτταροτοξικών και ανοσοθεραπευτικών παραγόντων, στοχευμένες θεραπείες, καθώς και νεότερους ορμονικούς παράγοντες.

Νέοι κυτταροτοξικοί παράγοντες
Πρόσφατα δημοσιεύθηκε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ (μελέτη TROPIC), η οποία εκτίμησε την χορήγηση της Καμπαζιταξέλης σε δόση 25mg/m²/3 εβδομάδες μαζί με  Πρεδνιζόνη 10mg/ημ από το στόμα έναντι της Μιτοξανδρόνης σε δόση 12mg/m²/3 εβδομάδες μαζί με  Πρεδνιζόνη 10mg/ημ από το στόμα, σε ασθενείς με προχωρημένο ορμονοανθεκτικό καρκίνο του προστάτη, οι οποίοι είχαν επιδείνωση της νόσου, μετά από θεραπεία, με βάση την Δοσεταξέλη4. Η Καμπαζιταξέλη είναι μία νέα ταξάνη, που έχει ίδιο μηχανισμό δράσης με αυτές, δεσμεύοντας την τουμπουλίνη και σταθεροποιώντας τους μικροσωληνίσκους, εμποδίζει την διαίρεση του κυττάρου.
Τα αποτελέσματα έδειξαν διάμεση συνολική επιβίωση 15,1 μήνες (95% CI 14,1 – 16,3) έναντι 12,7 μήνες (11,6 – 13,7). Αυτό το αποτέλεσμα αντιστοιχεί σε μία ελάττωση κατά 30% του σχετικού κινδύνου θανάτου (HR 0,70 , 95% CI 0,59 – 0,83 , p<0,0001). Η διάμεση επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου ήταν 2,8 μήνες (95% CI 2,4 – 3,0) στην ομάδα της Καμπαζιταξέλης και 1,4 μήνες (1,4 – 1,7) στην ομάδα της Μιτοξανδρόνης (HR 0,74 , 95% CI 0,64 – 0,86 , p<0,0001). Οι πιο συνήθεις κλινικές παρενέργειες grade3, ήταν η ουδετεροπενία (Καμπαζιταξέλη 82% έναντι Μιτοξανδρόνη 58% των ασθενών) και διάρροια 6% έναντι 1% αντίστοιχα. Εμπύρετη ουδετεροπενία παρουσίασε το 8% των ασθενών στην ομάδα της Καμπαζιταξέλης και 1% στην ομάδα των ασθενών, που έλαβε Μιτοξανδρόνη. Η Καμπαζιταξέλη έχει λάβει άδεια από το FDA των ΗΠΑ και χορηγείται σαν δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία, σε ασθενείς που είχαν επιδείνωση της νόσου, μετά από θεραπεία με Δοσεταξέλη.
Οι Εποθηλόνες είναι μια νέα ομάδα παραγόντων, που σταθεροποιούν τους μικροσωληνίσκους, αλλά δεν ανήκουν στις ταξάνες. Δύο Εποθηλόνες, η Ιξαμπεπιλόνη και η Πατουπιλόνη, έχουν μελετηθεί στον ορμονοανθεκτικό καρκίνο του προστάτη. Η Ιξαμπεπιλόνη, είναι ένα ανάλογο της Εποθηλόνης Β και έχει χορηγηθεί σε μία πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ. Η Ιξαμπεπιλόνη χορηγήθηκε σε δόση 35mg/m² κάθε 3 εβδομάδες έναντι Μιτοξανδρόνης 14mg/m² κάθε 3 εβδομάδες και σύγχρονη χορήγηση Πρεδνιζόνης, σαν δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία, σε ασθενείς με ΟΑΚΠ, ανθεκτικούς στην Δοσεταξέλη5. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν ίδια και στις δύο ομάδες ασθενών: 10,4 μήνες για την Ιξαμπεπιλόνη και 9,8 μήνες για την Μιτοξανδρόνη/Πρεδνιζόνη. Σήμερα βρίσκεται σε εξέλιξη μελέτη φάσης ΙΙΙ.
Η Πατουπιλόνη, είναι μία άλλη Εποθηλόνη και πρόσφατα μελετάται σε ασθενείς με ΟΑΚΠ, οι οποίοι έχουν επιδείνωση της νόσου, εντός 6 μηνών από την θεραπεία με Δοσεταξέλη. Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ, συνολικά 83 ασθενείς έλαβαν Πατουπιλόνη σε δόση 8mg/m² κάθε 3 εβδομάδες, την οποία ανέχθηκαν αρκετά καλά με πτώσεις του PSA μεγαλύτερες από 30% και 50%, στο 56% και στο 45%, των ασθενών αντίστοιχα. Η τοξικότητα grade 3 και 4, ήταν κόπωση, διάρροια και ανορεξία. Τα αρχικά δεδομένα ήταν ενθαρρυντικά, αλλά αναμένονται τα αποτελέσματα, όσον αφορά την συνολική επιβίωση6.

Ανοσοθεραπεία
Η ανοσοθεραπεία προσπαθεί να διεγείρει σε κάποιον το ανοσοποιητικό του σύστημα, για να προκαλέσει αντικαρκινικό αποτέλεσμα. Η ανάπτυξη μίας αποτελεσματικής ανοσοθεραπείας χρειάζεται την στόχευση ενός μοναδικού αντιγόνου του όγκου, όπως είναι η όξινη προστατική φωσφατάση (ΡΑΡ).  Αυτή εκφράζεται σε ποσοστό >90% των καρκίνων του προστάτη. Έτσι δημιουργήθηκε το Provence (Sipuleucel-T) ενεργοποιώντας τα Τ-κύτταρα, τα οποία μεσολαβούν στην ανοσία.
Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (D9901), συνολικά σε 127 άνδρες με ασυμπτωματικό μεταστατικό ΟΑΚΠ, χορηγήθηκε Sipuleucel-T κάθε 2 εβδομάδες για 3 κύκλους έναντι placebo, σε αναλογία 2:1. Μετά από επανεκτίμηση 3 ετών, αυτή η μελέτη έδειξε ένα διάμεσο όφελος στην επιβίωση 4,5μηνών για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν το Provence7.
To 2009 στο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Ουρολογικής Εταιρείας, παρουσιάσθηκαν τα αποτελέσματα, μίας μελέτης φάσης ΙΙΙ (IMPACT), στην οποία συμμετείχαν 500 ασθενείς, με πρωταρχικό στόχο, την συνολική επιβίωση. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν ένα όφελος στην διάμεση επιβίωση 4,1 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν Sipuleucel-T εν συγκρίσει με τους ασθενείς που έλαβαν placebo (25,8 έναντι 21,7 μήνες αντιστοίχως, Ρ=0,032) και αύξηση της 3ετούς επιβίωσης μέχρι 38% εν συγκρίσει με placebo8.
Ένα άλλο εμβόλιο το GVAX, έδειξε μικρότερη επιβίωση στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε (σύγκριση GVAX + Taxotere έναντι Taxotere+Prednisone), με αντίστοιχη επιβίωση 12,2 έναντι 14,1 μήνες (Ρ=0,0076)9.
Προσφάτως τα CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4) έχουν εμφανισθεί ως ένας πιθανός στόχος για ανοσοτροποποιητική θεραπεία. Το Ipilimumab, είναι ένα πλήρως εξανθρωποποιημένο αντίσωμα που συνδέεται προς τα CTLA-4, και εμποδίζει την δράση τους και έτσι επιτρέπει την διατήρηση της ανοσολογικής απάντησης. Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ, χορηγήθηκε Ipilimumab μόνο και σε συνδυασμό με ακτινοβολία, σε ασθενείς με μεταστατικό ΟΑΚΠ. Από τους 45 ασθενείς, οι 10 είχαν πτώση του PSA τουλάχιστον 50% και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 23 εβδομάδες10. Επίσης πρόσφατα έκλεισε μία μελέτη, στην οποία συγκρίθηκε η χορήγηση Ipilimumab με και χωρίς Δοσεταξέλη και αναμένονται τα αποτελέσματα11.

Ανταγωνιστές των ανδρογονικών υποδοχέων
Διάφορες προκλινικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι παρά την “ορμονοανθεκτικότητα”, τα κύτταρα του προστατικού καρκίνου, συνεχίζουν να εκφράζουν υψηλά επίπεδα ανδρογονικών υποδοχέων και έτσι μεσολαβούν στην εξέλιξη της ανδρογονικής σηματοδότησης. Μία πιθανή θεραπευτική στρατηγική θα μπορούσε να στοχεύει αυτούς τους υποδοχείς, διαμέσου επιλεκτικού χειρισμού του ανδρογονικού υποδοχέως. Δύο τέτοιοι παράγοντες είναι η Abiraterone και το MDV 3100. 
H Abiraterone χορηγείται από το στόμα και είναι ένας πολύ επιλεκτικός, μη αναστρέψιμος αναστολέας του κυττοχρώματος Ρ-17 (CYP-17). To CYP-17 (17–α–υδροξυλάση και C17,20 – λυάση) είναι ένα διπλό ένζυμο, που είναι υπεύθυνο για την σύνθεση των ανδρογόνων στους όρχεις, στα επινεφρίδια και στον προστάτη. Σε μία μελέτη φάσης Ι, βρέθηκε ότι η Abiraterone σε δόση 1000mg/ημ ήταν καλά ανεκτή και αποτελεσματική12.
Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ, η Abiraterone ήταν αρκετά υποσχόμενη, συμπεριλαμβανομένων και ασθενών που ήταν ανθεκτικοί στην Δοσεταξέλη. Έτσι 47 ασθενείς έλαβαν Abiraterone 1000mg/ημ ή Abiraterone και Πρεδνιζόνη. Επιτεύχθηκαν πτώσεις του PSA, τουλάχιστον 50%, στο 45% των ασθενών και δεν παρατηρήθηκαν grade 4 τοξικότητες13.
Σε άλλη μελέτη φάσης ΙΙ, εκτιμήθηκε η αντικαρκινική δράση της Abiraterone, σε ασθενείς με ΟΑΚΠ, που είχαν λάβει θεραπεία με Δοσεταξέλη. Το αποτέλεσμα ήταν ότι έδειξε σημαντική δραστικότητα σε αυτούς τους ασθενείς14.
Σε νέα πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με ΟΑΚΠ που είχαν λάβει θεραπεία με Δοσεταξέλη, εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της  Abiraterone σε συνδυασμό με Πρεδνιζόνη, για να ελαττώσει τα συμπτώματα του δευτεροπαθούς υπεραλδοστερινισμού, που μπορεί να εμφανισθεί, όταν χορηγείται μονοθεραπεία, με Abiraterone. Συνολικά στην μελέτη εισήλθαν 58 ασθενείς, και οι 22 (36%) από αυτούς είχαν πτώση του PSA50%. Μερική ύφεση της νόσου υπήρχε σε 4 (18%) από τους 22 ασθενείς, που είχαν μετρητές βλάβες με τα RECIST κριτήρια. Η πλειονότητα των παρενεργειών της Abiraterone ήταν grade 1 και 2, ενώ δεν υπήρχε τοξικότητα grade 4. Ο συνδυασμός των φαρμάκων ήταν καλά ανεκτός, με ενθαρρυντική αντικαρκινική δράση σε βαριά προθεραπευμένους ασθενείς με ΟΑΚΠ. Με την πρόσθεση της μικρής δόσης Πρεδνιζόνης, ελαττώθηκαν η υπέρταση και η υποκαλιαιμία15.
Το MDV 3100, είναι ένας ανταγωνιστής του ανδρογονικού υποδοχέως, που εμποδίζει τα ανδρογόνα να συνδεθούν με αυτόν και είναι 5 φορές ισχυρότερο από την Bicalutamide.  Επίσης προάγει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων του προστάτη. Σε μία πρόσφατα δημοσιευμένη πολυκεντρική μελέτη φάσης Ι/ΙΙ, σε ασθενείς με ΟΑΚΠ σε επιδείνωση, χορηγήθηκαν σε ομάδες ασθενών, προοδευτικά αυξανόμενες δόσεις MDV 3100, από 30mg/ημ μέχρι μέγιστη δόση 600mg/ημ. Συνολικά στην μελέτη εισήλθαν 140 ασθενείς. Διαπιστώθηκε ελάττωση του PSA50% στους 78 (56%) ασθενείς, οι ανταποκρίσεις στα μαλακά μόρια ήταν σε 13 (22%) από τους 59 ασθενείς, στασιμότητα της οστικής νόσου σε 61 (56%) από τους 109 ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος για απεικονιστική επιδείνωση της νόσου, ήταν 47 εβδομάδες. Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 240mg. Οι πιο συνήθεις παρενέργειες, grade 3 και 4, ήταν η δοσοεξαρτώμενη κόπωση (11% των ασθενών), η οποία γενικώς υποχωρούσε, με την ελάττωση της δόσης του MDV 310016.
Τώρα διεξάγεται τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, χορηγώντας MDV 3100 έναντι placebo, σε ασθενείς με επιδείνωση του ΟΑΚΠ, οι οποίοι έλαβαν προηγουμένως θεραπεία με Δοσεταξέλη, με πρωταρχικό στόχο, την συνολική επιβίωση.

Στοχευμένες θεραπείες
Η αγγειογένεση του όγκου, αποτελεί ένα κρίσιμο βήμα στην ανάπτυξη και αύξηση του όγκου. Στοχεύοντας τον υποδοχέα του VEGF, σε προκλινικά μοντέλα του καρκίνου του προστάτη, έχουμε οδηγηθεί σε αντικαρκινικά αποτελέσματα17.   
Το Bevacizumab, είναι αντιαγγειογενετικός παράγοντας. Είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, εναντίον του VEGF. Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ, χορηγήθηκε το Bevacizumab σε συνδυασμό με Δοσεταξέλη, σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με βάση την Δοσεταξέλη και βρέθηκαν 11 ασθενείς (55%), ότι είχαν μεγάλες ανταποκρίσεις του PSA και 3 (37,5%) είχαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις. Η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή18.
Μία μελέτη φάσης ΙΙΙ, που συγκρίνει την Δοσεταξέλη με ή χωρίς Bevacizumab (CALGB 90401) έχει συμπληρωθεί και αναμένονται τα αποτελέσματα19.
Το Sunitinib και το Sorafenib, χορηγούνται από το στόμα, και είναι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης και έχουν δείξει αντιαγγειογενετική και αντικαρκινική δραστικότητα. Αυτά τα δύο φάρμακα, χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του νεφρού.
Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ, 36 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με Δοσεταξέλη, έλαβαν θεραπεία με Sunitinib 50mg/ημ για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες χωρίς θεραπεία, στον κάθε κύκλο. Το διάμεσο PFS ήταν 19,4 εβδομάδες, με ένα 12 εβδομάδων PFS, της τάξης του 75,8%. Τέσσερις ασθενείς (12,1%) είχαν μία πτώση του PSA50%. Δύο από τους 18 ασθενείς (11,1%) με μετρητή νόσο, έδειξαν μία ελάττωση κατά 30%, του μεγέθους του όγκου, με τα RECIST κριτήρια και 8 ασθενείς (44,4%), έδειξαν κάποια σμίκρυνση του όγκου. Διακοπή του φαρμάκου λόγω παρενεργειών έγινε στο 52,8% των ασθενών20.
Το Sorafenib έχει επίσης εκτιμηθεί σε ΟΑΚΠ. Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ, σε ασθενείς με ΟΑΚΠ, που δεν έλαβαν χημειοθεραπεία, βρέθηκε μερική ύφεση της νόσου, στο 20% των ασθενών, με ένα PFS των 5,9 μηνών21. Επίσης και άλλες μελέτες φάσης ΙΙ έχουν δείξει όμοια αποτελέσματα22,23. Λόγω της μέτριας αποτελεσματικότητας στον ΟΑΚΠ, χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για να εκτιμήσουν, αν υπάρχει κάποια υποομάδα των ασθενών, που θα μπορούσε να ωφεληθεί πιο πολύ, από τους ανωτέρω δύο παράγοντες.
Το Dasatinib είναι αναστολέας τυροσινικών κινασών, που στοχεύει το BCR-ABL, κινάσες της οικογένειας Src, EphA2 , c-KIT και PDGFR-β. Έχει παρατηρηθεί σε προκλινικές μελέτες ότι το Dasatinib έχει αντι-οστεοκλαστική δραστηριότητα και εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, πράγμα που σημαίνει ότι αυτό μπορεί να αποτελεί θεραπεία που στοχεύει στον καρκίνο του προστάτη.
 Έχει δημοσιευθεί μία μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία χορηγήθηκε Dasatinib, σε ασθενείς με μεταστατικό (ΟΑΚΠ)24. Το συμπέρασμα ήταν, όπως φάνηκε από μετρήσεις του μεγέθους του όγκου, την ανταπόκριση του PSA και το Ν-τελοπεπτίδιο, δικαιολογείται περαιτέρω μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό ΟΑΚΠ. Σήμερα βρίσκεται σε εξέλιξη διπλή τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ, σε ασθενείς με ΟΑΚΠ, που θα συγκρίνει την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού Δοσεταξέλης με Dasatinib έναντι του συνδυασμού Δοσεταξέλης με Placebo και τα αποτελέσματα, αναμένονται με μεγάλο ενδιαφέρον.  

Ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης
Το μονοπάτι της ενδοθηλίνης εμπλέκεται στην επιδείνωση του καρκίνου του προστάτη. Οι ενδοθηλίνες (ενδοθηλίνη-1, ενδοθηλίνη-2, ενδοθηλίνη-3), ρυθμιστές του αγγειοκινητικού τόνου, της μετάδοσης του πόνου, του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της αγγειογένεσης, συνδέουν δύο υποδοχείς, την ενδοθηλίνη-Α και την ενδοθηλίνη-Β. Τα επίπεδα της ενδοθηλίνης-1, είναι υψηλά στον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη25. Η ενδοθηλίνη-Α θεωρείται ότι προάγει την οστεοβλαστική δραστηριότητα, χαρακτηριστική των οστικών μεταστάσεων στον καρκίνο του προστάτη.
Το Atrasentan, είναι ένας επιλεκτικός ανταγωνιστής της ενδοθηλίνης-Α και έχει δείξει θετική επίδραση ως μονοθεραπεία στην επιδείνωση του PSA, τους οστικούς δείκτες και το διάμεσο ΤΤΡ, σε μελέτες φάσης ΙΙΙ. Στην πρώτη πολυκεντρική μελέτη, 809 άνδρες με ΟΑΚΠ, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1, να λάβουν Atrasentan 10mg/ημ έναντι placebo26. To Atrasentan δεν μείωσε το ΤΤΡ εν σχέση προς την ομάδα που έλαβε placebo (P=0,136). Εν τούτοις, η οστική αλκαλική φωσφατάση και τα επίπεδα του PSA, ήταν σημαντικά χαμηλότερα στην ομάδα που έλαβε Atrasentan (P<0,05).
Μία δεύτερη μελέτη φάσης ΙΙΙ, έδωσε ίδια αποτελέσματα27.
Το SWOG, πρόσφατα διεξάγει μία μελέτη φάσης ΙΙΙ, που ερευνά την χορήγηση Δοσεταξέλης με ή χωρίς Atrasentan σε ασθενείς με μεταστατικό ΟΑΚΠ.
To Zibotentan (ZD 4054), είναι ένας άλλος επιλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέως ενδοθηλίνης-Α. Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με ΟΑΚΠ, συνολικά 308 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δόσεις είτε 15mg είτε 10mg/ημ έναντι placebo. Δεν φάνηκε να υπάρχει βελτίωση του ΤΤΡ. Εν τούτοις μία ενδιάμεση ανάλυση έδειξε βελτίωση στην συνολική επιβίωση (23,5 και 24,5 μήνες έναντι 17,3 μήνες για εκείνους που έλαβαν placebo)28. Βασιζόμενοι σε αυτά τα αποτελέσματα το ZD 4054 πρόσφατα δοκιμάζεται, σε μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΟΑΚΠ, που έχουν και που δεν έχουν μεταστάσεις.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ 
Την τελευταία δεκαετία, η κατανόηση της μοριακής παθογένεσης του καρκίνου του προστάτη, συνεχίζεται να επεκτείνεται. Αυτές οι ανακαλύψεις έχουν οδηγήσει σε νέους παράγοντες, που στοχεύουν σε μοριακά μονοπάτια, στην θεραπεία του ΟΑΚΠ.  Αν και διάφοροι από αυτούς τους παράγοντες δίνουν αρχικές υποσχέσεις, παραμένει να δείξουν κάποιο όφελος στην επιβίωση.
 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. ESMO Minimum Clinical Recommendations, pp: 47, 2009.
2. N Engl J Med 2004, 351: 1502 – 1512.
3. J Clin Oncol 2008, 26: 242 – 245.
4. Lancet 2010, 376: 1147 – 1154.
5. Cancer 2007, 110: 556 – 563.
6. J Clin Oncol 2009 (abstract 5139).
7. J Clin Oncol 2006, 24: 3089 – 3094.
8. American Urological Association Annual Meeting 2009.
9. Genitourinary Cancers Symposium. ASCO 2009 (abstract 7).
10. J Clin Oncol 2009, 27: 15s.
11. 3rd Annual ASCO prostate cancer symposium 2007.
12. J Clin Oncol 2008 (abstract 5005).
13. J Clin Oncol 2008 (abstract 5019).
14. J Clin Oncol 2010, 28: 1489 – 1495.
15. J Clin Oncol 2010, 28: 1496 – 1501.
16. Lancet 2010, 375: 1437 – 1446.
17. J Urol 1999, 161: 960 – 963.
18. Eur Urol 2007, 54: 1089 – 1098.
19. Curr Opin Oncol 2010, 22: 263 – 267.
20. Ann Oncol 2010, 21: 319 – 324.
21. Clin Cancer Res 2008, 14: 209 – 214.
22. Urologic Oncol 2008, 28: 21 – 27.
23. BJU Int 2009, 103: 1636 – 1640.
24. Clin Cancer Res 2009, 15: 7421 – 7428.
25. Neoplasia 2006, 8: 725 – 732.
26. Cancer 2007, 110: 1959 – 1966.
27. J Clin Oncol 2007, 25 (abstract 5018).
28. Eur Urology 2008, 55: 1112 – 1123.